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QuantitativeandSystemsPharmacologyinthePost-genomicEra:NewApproachestoDiscoveringDrugsandUnderstandingTherapeuticMechanisms译文：后基因组时代的定量系统药理学：发现药物及理解治疗机制的新方法PeterK.Sorger(co-chair),SandraR.B.Allerheiligen(co-chair)DarrellR.Abernethy,RussB.Altman,KimL.R.Brouwer,AndreaCalifano,DavidZ.D'Argenio,RaviIyengar,WilliamJ.Jusko,RichardLalonde,DouglasA.Lauffenburger,BrianShoichet,JamesL.Stevens,ShankarSubramaniam,PietVanderGraafandPaoloViciniRebeccaWard(editor)摘要：文件：这个白皮书是来源于NIH（国家安全研究所）为回顾系统生物学及药理学所举行的两次工作研讨会。研讨会的参与者包括学术，工业及政府（包括FDA）在这两个领域的专家。他们提出了这样的问题：通过新兴的QSP（定量系统药理学）对系统生物学及系统药理学进行的合并是否可以促进对于临床治疗药物的发现和发展？在白皮书一年的准备过程中，对各种学术团体，工业及政府科学家进行了咨询，但是这里所表达的仅仅是文章作者的意思。定义：QSP是一种转化医学方法，其结合了计算和实验方法来解释，证明新的药理学概念，并将这些概念应用到小分子生物药物的发现和利用中。QSP方法提供了一个系统水平上整合的方法来获得新的或现存药物在临床前动物模型上和病人上的作用机理。该方法为用单一或结合的治疗以特定方式来改变复杂细胞网络提供了所需的知识，改变了病理生理学，强调疗效最大化和毒性最小化，并且实现了一种“精确给药“方法，该方法可以提高对于病人的个性化治疗效果。发现：QSP工作团体发现了重新将学术药理学作为转化医学的核心的急迫需求。我们得到一致的结论：这一需求需要结合概念，方法以及对计算生物学，系统生物学和生物工程调查。学术和工业上对于QSP的不同看法需要得到统一。基因组学将在这个过程中起到重要作用但其本身作为一种复兴药理学和改革药物发现的方法还不是足够充分。期望结果：一个成功的QSP的主要结果预计包括：（1）提高对于药剂及毒性药物在不同基因型个体上的活性的理解；（2）成为一种结合临床前及临床期间对于药物和疾病研究的方法和工具；（3）提高新药的有效率；（4）鉴别出对于现有药物，尤其是基因药物的新患者，从而在提高人们的健康水平的同时减少医疗费用；（5）提供多元化的培训计划，使得研究生，博士后和临床科学家在学术药理学，工业药理学和转化生物医学各个方面成为佼佼者。建议:我们建议针对8个具体的研究挑战，设立由NIH支持的交叉学科的研究和培训计划。这些计划中包括各种水平上的活动：从个人研究团队到多机构实验室和中心。QSP的研究和训练，尤其关于临床试验的，都将会从这些学术和工业科学家，临床和基础医学科学家之间多年的竞争和合作中得到收获。（executivesummary）执行总结：背景：这份白皮书来源于NIH在2008年和2010年举行的两次工作研讨会，参与者来自学术，工业和政府三个方面(=8316)。这些研讨会的目的在于：（1）回顾系统生物学及药理学的发展；（2）讨论通过QSP将二者结合是否有利于对于治疗药物的发现，发展和临床应用。其中，第一次研讨会集中讨论了方法，第二次关注于其影响，意义和相关的建议。会上指出：我们急需重新将学术药理学作为转化医学的核心学科。对于药物研发的新方法的需要是显而易见：尽管传统生物医药的研究效率比较高，但是对于将临床前的发现转化为有意义的药物依旧十分困难。医药公司在向市场引入新药的过程中面临越来越多的困难，极少的学术研究专注于对于这一方面研发效率的提高。我们认为，通过引入计算生物学，系统生物学和生物工程中的概念，方法和调查，可以使得药理学的重振得到极好的促进，从而将现代药理学家将系统水平的思想应用于药物研发的实际问题中。QSP在传统药理学和生理学方面有较深的根基，但是还需要分子和系统水平上的方法来对药物反应在复杂和微观的生物网络（信号，转录及代谢网络）相关的知识背景下进行研究，同时还要考虑不同基因组及环境下病人个体情况的不同。创新：QSP需要创新的科学和新的组织结构：简单地将现有的想法和方法升级换代并不起作用。对于细胞和组织水平网络的不断深入的理解意味着药物的疗效和毒性在系统水平上能得到最好的阐释。在不同的组织，遗传背景，成长阶段和疾病阶段中药物靶向的生物化学网络有相似的性质，但却对应不同的量，对这些网络的处理将极大地受到病人生活方式和病史的影响。因此，药物对一个网络的影响—正作用或负作用—需要考虑多因素和量的差别才可以得到全面的理解。QSP是基于这样的论断：对于疾病和健康条件下人体内生物网络的定量实验和数学分析将有利于对影响药效的多因素的理解，从而将为在疾病治疗中最小化药物毒性提供新的方法。因此，QSP作为一个创新，打破了“一个基因，一个受体，一种机理”的方法，提出了网络为中心的观点，该方法依靠数学模型来得到对数据和假设的必要整合。同时，在药物发现的整个过程中，QSP引入了定量测量的概念，伴随将产生新的形成和测试模型的技术（遵守从临床到实验室的准则）。意义：我们预期QSP将在药物发现过程中的多个阶段发挥重要作用，并且将成为基因组药物相关方法的补充。QSP依托于传统药理学，生理学和基于靶标的药物发现的相关思想和概念，并将成为药理学/生理学和系统组学方法之间的纽带。为了全面的理解QSP的影响，我们需要注意大部分药物的作用机理并没有得到完整的理解，病人之间疗效差异的根源及治疗的负作用都不清楚。无论新的还是已有的药物，其审批和销售相关的商业，监管和法律环境都有碍于药物研发。一旦新的药物达到了临床研发的阶段，大多机构往往由于担心监管机制不愿意进行基础研究。而那些在临床试验后期失败的药物甚少得到其失败原因的进一步调查。甚至，工业科学家专注于新药的发现和获批，学术科学家在缺乏工业干预下对于药物作用于病人的研究有限，在药物审批和非专利药物的机制下很少的研究得到进行。这些因素standard-of-careandinvestigationaltherapeutics为药理学创造了一个科学真空，阻碍了他们的有效利用，但为新的研究提供了宽阔的前景。方法：QSP的显著特点是：利用交叉学科的方法解决多尺度的问题。QSP可以产生对疾病机理和疗效的理解，包括生物化学，结构，细胞，动物实验和人类的临床方面研究。数学建模和精确的计算在多时空尺度上是否关键。数学模型必须基于从多个生物尺度上进行的全面和仔细的实验。为了达到目标，QSP必须促进能支持整合的，系统计算和实验的药理学方法的体制机构，并且奖励对交叉学科的研究。期望结果：成功的QSP方法的主要结果包括：（1）提高对于药剂及毒性药物在不同基因型个体上的活性的理解；（2）成为一种新的方法和工具，该方法可以结合临床前及临床期间对于药物和疾病研究，将药物发现从细胞水平转化到组织水平再到病人个体；（3）新的动态药理学生物标记物，能直接分析药物对于组织和病人的作用；（4）提高新药的有效率，同时减少药物负作用，从而增加药物临床试验的成功率（尤其是在第二个节点的效率）（5）多元化的培训计划，使得研究生，博士后和临床科学家在学术药理学，工业药理学和转化生物医学各个方面成为佼佼者。建议：为了使得QSP得以实现，我们建议交叉学科的研究计划应专注于8个特定的研究挑战，及旨在利用来生物，数学，工程和医药相关的工业，监管机构和学术界的研发人员的多面的训练活动和公私合作。由于工业上需要受训人员掌握定量推理，网络生物学，动物及人类病理学，工业需要在研究的同时进行教育工作。在创造和检验形成QSP的知识基础的新想法时应该对于学术进行强调：传统的药理学方法开始于50年以前，继续改进。需要强调的8个研究方面如下：定量地精确地描述药物靶标的生物化学性质，药物所嵌入的网络及小分子生物药物的药效分别在单个细胞，器官，和病人水平（从蛋白组，基因组和环境）研究药物反应差异的原因挖掘出不同的临床和组学数据来创造药效动力学的生物标志物，这些标志物涉及对药物反应的决定物的整合的，多尺度模型为了达到更好的靶标验证和更少的第二阶段失败，需要建立更好临床前的药理学动物组织模型重新结合组织生理学和化学来简化在复杂系统（细胞和有机体模型）上的药理学式样和表型删除发展和支持QSP的信息交换，尤其在临床数据和电子医疗记录方面建立新的多尺度药理学机理计算模型，该模型包括细胞水平的生物化学模型和有机体水平的PK/PD模型对失败进行分析，从而理解为什么在临床实验中药物失败，以及在将来怎么避免这类失败系统药理学定义：最近，定量系统药理学在学术界和工业界有不同的定义，分别基于细胞水平和有机体水平。我们提出一个涵盖了临床前和临床期间研究，包含了实验和计算的统一的定义背景定量系统生物学（QSP）是一个新兴的学科，因此对其还没有一个确定的定义（比如2010，,7月的临床药理学和治疗学期刊（ClinicalPharmacologyandTherapeutics）上的定义）。NIH支持的研讨会一个重要的见解是：虽然学术和工业上对于“系统药理学”定义不同但是，将二者合并很有可能得到很好的结果。（如图1）。学术界通常将“系统药理学”定义为传统药理学的一个分支（或者甚至一个重新发现）和对系统生物学的应用：“系统药理学涉及系统生物学方法的应用，同时将大规模的基于模型的计算方法的实验研究和同药物活性，靶标，药效的研究相结合”[1]这个学科常常参考工程和药理学原则定义为“旨在理解系统整体行为，而非各个组成成分行为的对于药物和生物系统之间动态交互作用的定量分析”[2].然而，“系统药理学”这一术语在工业上则主要同药效动力学（PD）和药代动力学（PK）模型相关，其中，药物分布和作用的复杂生理过程是粗粒度的，并且作为一系列互相作用黑盒来建模。PK/PD直接在病人水平上，利用药物活性和疾病的过程，而不考虑分子水平上的机理。PK/PD模型广泛应用在临床实验中,甚至用于金融预测，并且被认为是药物在工业上发展的主要驱动力[4]。我们所看到的这些差异对于这个领域是积极的：每一个团体都可以从另一个团体中学习到很多，并且二者都希望利用后基因组时代的实验方法和多尺度建模方法头解决许多问题，这些问题很多也是传统药理学的主要关注点[5]。从NIH研讨会中提出的，在这份白皮书中阐述的QSP的构想包含以上两种原始的定义。提出的工作定义：定理系统药理学（QSP）是一门新兴的学科，关注于识别和证明药物靶标，理解现存的治疗方法和发现新方法。QSP的目标在于以一种精确，预测的方式在时间和空间上理解药物如何调节细胞网络以及对人类病理生理的影响。QSP旨在提出正规的包括不同时空尺度数据的数学和计算模型；这些模型将关注于多种因素（生物分子，细胞，组织等）间的交互作用，并作为一种理解和预测药物疗效和毒性的方式。涵盖了分子，细胞，组织和病人的多尺度模型的构建将成为临床前和临床期间的研究团队在评价靶标和测试疗效的关键。QSP依托于多个现有学科，包括：传统药理学，化学生物学，生物化学和结构生物学，分子遗传学和基因组学，病理学，应用数学和医学；并且有一个固有的，广泛的实验成分，包括了很多方法：从组织到器官生理学，药理学，细胞生物系还有生物信息学及组学方法。QSP可识别和证明药物靶标（和可药性）网络，发现药物反应的生物学标记，设计更好的药物和药物组合，选择合适的计量和给药方式，识别出哪些病人对新的制剂和药物组合最可能有反应，从而可以加快药物发现和发展。因此，QSP将成为转化医学中核心的学科。历史和