药物合成反应课件(闻韧)第二版

第一章卤化反应HalogenationReactionNWU/HaoHongOCH3COOHOCH2ICOOHOCH2OCCH3COOHI2/CaOCH3OH/CaCl2OCH3COOKDMF定义：分子中形成C-X的反应特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成其它官能团。如：制备药物中间体糖皮质激素醋酸可的松制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物H2NCCCH2OHHOHHNHCOCHCl2氯霉素诺氟沙星COOHFC2H5NHNO卤化反应的类型饱和烷烃不饱和烃芳香环上的卤取代烯丙位、苄位上的卤置换醛酮羰基α-位的卤置换羧酸羟基的卤置换+Cl2Cl+HClFeCCHCX2XCCHCX2=Cl2,Br2H+CCHCX2XCCHCX2=Cl2,Br2H+CH2学习重点1不饱和烃与卤素加成反应的历程2次卤酸（酯）和N-卤代酰胺对于不饱和烃反应的历程及影响因素3卤化烃对不饱和烃加成反应的历程及影响因素4烯丙位、苄位的卤置换反应所用的卤化剂的种类、反应历程和影响因素5芳香环的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程和影响因素6醛酮羰基α-位的卤置换反应的反应历程及其影响因素7用于醇酚羟基的卤置换反应的卤化剂的种类、反应历程及影响因素8用于羧酸的卤置换反应的卤化剂种类、特点及使用条件第一节不饱和烃的卤加成反应概述•加卤素•加卤化氢•加次卤酸•加硼烷CCX2CCXXX2=Cl2,Br2CCHXCCHXHX=HCl,HBr,HICH3CH=CH2CH3CHBrCH3CH3CH2CH2Br无过氧化物过氧化物Markovnikov加成反Markovnikov加成CCX2CCOHX+H2OHXX2=Cl2,Br2+第一节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素1X2对烯烃的加成F＞Cl＞Br＞IF与不饱和烃反应太剧烈CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+CI2→CICH2CH2CI+I2→ICH2CH2I机理：亲电加成溶媒：CH2CI2CHCI3CCI4CS2CCCCXXX2机理:ccccccｘｘ+R1R2R3R4R1R2R4R3R3R4R2R1①反向ｘｘｘｘ+-R1R2R4R3R3R4R2R1②正向ｘｘ+-ccccｘδδ-ｘ第一节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素CCArHCH3HBr2CCArHCH3HBrCCArHCH3HBrBrCH2=CH2(CH3)2C=CH2HOOCCHCHCOOH比较下面六个化合物的活性(CH3)2C=C(CH3)2CH3CH=CH2CH2=CHCN第一节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素第一节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素Cl2ClHHClClHHCl+Br2BrHHBrBrHBrH+与Cl2加成产物同向加成,因为Cl不易形成桥环第一节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃加卤素CCH3CHHC2H5H3CHHC2H5H3CHHC2H5CCCCClClClOAc+AcOH/LiClCl2CH3-CH=CH2CH3-CH-CH2IOHI2/KIO393%HIHOAcI2/AcOAg第一节不饱和烃的卤加成反应二、卤化氢对不饱和烃的反应（亲电加成）CCR1R2R4R3CCR1R2R4R3HXCCR1R2R4R3XHHX++HClClPh-CH=CH2HBrHBrH2O2或光照Ph--C-CH3Ph-CH2CH2BrBr反马氏规则CH3-CH=CH2CH2-CHCH3ClHCl机理CCR1R2R3R4H+CCR1R2R3R4HNuNuCCR1R2R3R4NuCCR1R2R3R4NuHH反向同向反马氏规则机理HBrHBr光+CCBrRRHH+CCRRHHBrCCRHHHBrBrHHBr第一节不饱和烃的卤加成反应二、卤化氢对不饱和烃的反应第一节不饱和烃的卤加成反应三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应机理实例CCR1R3R2R4CCR1R3R2R4CCR1R3R2R4OHXOHXX-OHHClOHBrOCl--OHBr--OHAr-CHCH2COClHClO水中(有机溶剂中)AcOH收率较低Ar-CH-CH270%Ar-CH-CH2OH-Cl+ClOHRROHClRClOHHOCl+1.不饱和烃和次卤酸（酯）OEtOt-BuOCl/ROHOEtOClROHOEtOClOR第一节不饱和烃的卤加成反应三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应第一节不饱和烃的卤加成反应三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应CCXNuCCNuXNu=H2O,ROH,DMSO,DMFCCRCOHNHX2.N-卤代酰胺为卤化剂第一节不饱和烃的卤加成反应三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应CCR1HR2HOSMe2BrOSMeMeCCR1HR2HBrNBS/DMSOCCR1HR2HNBS英文名称：N-Bromosuccinimide别名：N-溴代琥珀酰亚胺。结构式：NCSNBANCA第一节不饱和烃的卤加成反应三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应OOOH2O/HClO4BrHOBrNBA/dioxanePh-CH=CH2Ph-CH-CH2OHBrNBADMSO第一节不饱和烃的卤加成反应四、硼氢化-卤解反应CH3-CH=CH2BH3(CH3-CH2-CH2)3BBr2/CH3ONaCH3CH2CH2Br反马氏产物C6H13CCHOBHO70℃,2hCCC6H13HHOBO25℃,2hCCC6H13HHB(OH)2CCC6H13HHI90%I2/NaOH/H2OEt2O/0℃H2O第一节不饱和烃的卤加成反应四、硼氢化-卤解反应BH3.THF25。H)3BI2/MeONaMeOH/0。I(78%(endo/exo=80/20)第二节烃类的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应炔烯丙位苄位C2H6BrC2H5BrCH2CH2BrBr2CHCH2BrCH4CH3Cl(g)CH2Cl2CHCl3CCl4ArCCHI2/NaOHArCCArCCHII-HIICH2=CH-CH3CH2=CH-CH2BrNBSAr-CH3Ar-CH2BrNBS一、脂肪烃的卤取代反应第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应1.饱和烃卤取代：自由基历程/过氧化物高温/hRXX2RHhCl2/CH2Cl2Cl降冰片烷70~95%反应活性：叔C-H仲C-H伯C-H(C.稳定性)第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应机理（自由基)例NOOXX+CH3-CH=CH-RCH2-CH=CH2-RHXXCH2-CH=CH-R+NOOXNOOX+hor过氧化物CH3(CH2)3CH=CH-CH3CH3-(CH2)2-CH-CHBrNBS/(PhCO)2O2CCl4/△,2hCHCH32.苄位、烯丙位的卤取代第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应CH3CH2BrNBSNCSCH2ClCH2CH2CH3CHCH2CH3NBSBr第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应NCH3NCH2ClNCH2BrNBSNCS+CH2CH2COOHCHCH2COOHBrNBSNBS/NCS可避免副反应第二节烃类的卤代反应二、芳烃卤代反应（亲电取代）机理例+E+E慢π-络合物HEE+H+σ-络合物快HHXX-H+X+-X-σ-络合物Cl2/FeClCH3+CH3CH3ClCH3ClCH3CH3BrClBr+2molBr2/Fe+1molBr2/CS2OHOHBr°0COHBrBrBrH2O3Br2H2O2Br22Br2/Bu-NH2-70COHBrBrOHBrBr°OHOHOH第二节烃类的卤代反应二、芳烃卤代反应（亲电取代）OHOHBrBr2/CS2CH3CH3OHOHCH3Br2CH3Br第二节烃类的卤代反应二、芳烃卤代反应（亲电取代）NO2NO2Br2/FeNO2ClBrNH2ClCF3SO2OClHNO2FKFNH2NH2BrNBS/DMF第二节烃类的卤代反应二、芳烃卤代反应（亲电取代）CH3NO2COOHNNNOBrBrOHONNNOBrHOHOCH3NO2COOHBr浓H2SO4++NNBr2/H2SO4△BrNNAcOH20～25℃NH2Br2BrNH2第二节烃类的卤代反应二、芳烃卤代反应（亲电取代）NH2NO2NH2NO2II2/Hg(OAc)2第二节烃类的卤代反应二、芳烃卤代反应（亲电取代）第三节羰基化合物的卤代反应CORR'CCOHBCCOBH引子CCOCCOCCC等于第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应R-C-CH3OR-C-CH2BrOBr2亲电取代反应1酮α-H卤代反应CCHOH快CCOHCCXOX2快CCHOHCCHOHB酸催化机理慢X-XCCHOOH慢CCOCCXOX2快碱催化机理OH第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应O2NC-CH3OO2NC-CH2BrOHBrBr2+氯霉素的制备OCH3OCH3BrBr2OCH3OCH3ClSO2Cl2SOOClClSOClCl二氯硫酰氯化亚砜第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应OCH3OCH3BrBr2OCH3OCH3ClSO2Cl2(CH3)3CCOCH3(CH3)3CCOCBr3(CH3)3CCOOHHCBr3Br2/NaOH71%-74%酸碱催化的定位问题CCH2CH3H3COCCHCH3H3COBrBr2第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应1,3二羰基化合物CCH2CCH3H3COOCCHCCH3H3COOClCF3SO2ClEt3N第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应游离基反应促进剂选择性地对烷基取代较多的α-H进行溴代Oα-羰基自由基取代OCCOR'HR''R'''+Br2+CCOR'BrR''R'''光Br22Br光O+HBrOHBr第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应α,β不饱和酮四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）OOBrBrBr2副反应OOBrBrBrBrOOHBrBrBrBr+Br+(选择性溴化试剂)选择性溴化剂第三节羰基化合物的卤代反应一、醛酮α-位氢的卤代反应OOOOBrBrCH3CH3OBrCH3OCH3OCH-ArOCH-ArBr(选择性溴化试剂)5,5-二溴代-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二恶烷选择性溴化剂第四节醇酚醚的卤素置换反应一、醇的卤置换反应1.与HX反应HI﹥HBr﹥HCl﹥HF叔﹥仲﹥伯ROHRXHXOHClHClCH3-CH2-OHCH3CH2Br△HBr一、醇的卤置换反应CH3(CH2)2-CH2OHCH3(CH2)CH2ClHClZnCl2浓HCl-ZnCl2Lucas试剂HBrCH3-CH=CH-CH2OHCH3CH=CH-CH2BrCH3-CH-CH=CH2Br+第四节醇酚醚的卤素置换反应一、醇的卤置换反应1.与HX反应COHSOCl2COSOClOOSNiOOCOSOClCCl构型保持SN2COSOClC构型反转PyHClClCl-SO2CC外消旋无溶剂ClClSN12与氯化亚砜的反应第四节醇酚醚的卤素置换反应一、醇的卤置换反应2.与氯化亚砜反应CH3-CH=CH-CH2OHCH3CH-CH=CH3CH3-CH=CH-CH2Cl+0.7molSOCl2/Et2O5.6molSOCl2/Et2OCl76%24%99%1%oCH2OHCH2CloSOCl2Py第四节醇酚醚的卤素置换反应一、醇的卤置换反应2.与氯化亚砜反应R-OHPX3ROPXXR-XHPXXOHX++第四节醇酚醚的卤素置换反应一、醇的卤置换反应3.与卤化磷反应外消旋(RO)2PH+HXRX+ROPOH(RO)2PX+HXRX+ROPXHROPX2+HXRX+X2PH(RO)3P+HXRX+(RO)2PHSN2SN2OOOOOPh3P催化卤化机理优点：反应条件温和。Ph3PX2+Ph3PX2+ROHROPPh3X+HXRXPPh3O+第四节醇酚醚的卤素置换反应一、醇的卤置换反应4.与有机磷卤化物反应光学纯度80%，得构型反转产物Ph3P/NBS对酸