15第十五章--黏膜免疫

医学免疫学第十五章黏膜免疫中国科学技术大学田志刚•黏膜免疫（mucosalimmunity）指机体与外界相通的胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等黏膜组织及某些腺体的局部免疫。•其主要功能是清除通过黏膜表面入侵机体的病原微生物。•人体黏膜表面积巨大，是与外界抗原直接接触的门户，是病原体等抗原性异物入侵机体的主要途径，因此黏膜免疫构成机体防御外来有害物质入侵的第一道防线。一、黏膜免疫系统的组成和特征二、黏膜免疫系统的固有免疫特性三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受五、黏膜免疫系统与疾病一、黏膜免疫系统的组成和特征二、黏膜免疫系统的固有免疫特性三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受五、黏膜免疫系统与疾病（一）黏膜免疫系统的组成（二）黏膜免疫系统具有不同于其他免疫组织的独特的特征一、黏膜免疫系统的组成和特征•黏膜免疫系统（MIS），也称黏膜相关淋巴组织（MALTs）,主要由分布在呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道等黏膜组织中的免疫组织、免疫细胞、免疫分子组成。•MIS的作用是执行免疫功能，是黏膜免疫应答发生的主要部位。•黏膜免疫系统具有独特的结构和功能，机体近50%淋巴组织存在于黏膜系统，是机体最大的免疫组织。（一）黏膜免疫系统的组成1.肠相关淋巴组织（GALT）是肠黏膜免疫细胞识别抗原和活化的部位M细胞•M细胞是一种特化的对抗原具有胞吞转运作用的上皮细胞，其肠腔面有很多皱褶，无微绒毛，不能分泌消化酶和黏液，M细胞基底膜向细胞内凹陷形成口袋。•“Waldeyer”氏环，属于NALT，位于消化道和呼吸道的交会处，含有组织化的淋巴结构，大量淋巴滤泡和弥散的免疫细胞，是接触抗原引起局部免疫应答的部位。2.鼻咽相关淋巴组织（NALT）和支气管相关淋巴组织（BALT）主要是抵御经空气和食物传播的病原微生物的感染•BALT主要分布于呼吸道、各肺叶的支气管上皮下，由淋巴细胞聚集而成的滤泡所构成。在感染情况下可产生相应的黏膜免疫应答。（二）黏膜免疫系统具有不同于其他免疫组织的独特的特征1.MIS的解剖学特征①主要组成为器官化的及散在的淋巴组织和细胞；②具有独特的抗原摄取机制，如：M细胞；③通过黏膜上皮及淋巴组织间密切的相互作用发挥效应。2.MIS的效应机制特征①MIS具有强大的屏障作用；②对抗原选择性的应答；③持续性生理炎症状态；④效应性细胞及调节性细胞互相制约；⑤SIgA为MIS的主要抗体；⑥MIS的效应淋巴细胞只在黏膜组织中再循环，发挥作用。3.MIS特定的免疫抑制微环境①MIS存在抑制性巨噬细胞、诱导耐受的DC以及大量的抑制性T细胞和抑制性的分子;②对食物、共生菌等无害物质处于低应答或无应答状态。一、黏膜免疫系统的组成和特征二、黏膜免疫系统的固有免疫特性三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受五、黏膜免疫系统与疾病（一）MIS的屏障作用（二）MIS抗感染的固有免疫应答二、黏膜免疫系统的固有免疫特性（一）MIS的屏障作用•黏膜固有层含有多种固有免疫细胞，包括M、DC及少量嗜酸性粒细胞和肥大细胞。当病原微生物突破黏膜屏障入侵机体时，MIS的固有免疫细胞、效应分子迅速应答，引起局部炎症反应，并启动适应性免疫应答，最终清除病原微生物。（二）MIS抗感染的固有免疫应答小肠黏膜上皮在抗病原微生物感染的固有免疫防御作用小肠黏膜上皮在抗病原微生物感染的固有免疫防御作用一、黏膜免疫系统的组成和特征二、黏膜免疫系统的固有免疫特性三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受五、黏膜免疫系统与疾病（一）MIST淋巴细胞特点（二）MISB淋巴细胞及抗体特点（三）MISDC具有独特的抗原摄取途径（四）健康肠道的“生理性炎症”状态（五）MIS淋巴细胞在MIS内的再循环三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性1.上皮间淋巴细胞是存在于上皮细胞之间的效应或记忆淋巴细胞2.黏膜aIEL通过TCR特异性识别MHC-抗原肽发挥抗黏膜感染的作用3.黏膜bIEL通过KG2D受体识别抗原发挥抗黏膜感染的作用（一）MIST淋巴细胞特点4.黏膜固有层T细胞是归巢到黏膜固有层的效应或记忆性T细胞5.处于耐受状态的黏膜固有层T细胞在感染时呈现保护性免疫应答1.上皮间淋巴细胞是存在于上皮细胞之间的效应或记忆淋巴细胞2.黏膜aIEL通过TCR特异性识别MHC-抗原肽发挥抗黏膜感染的作用图15-5上皮间淋巴细胞的功能3.黏膜bIEL通过KG2D受体识别抗原发挥抗黏膜感染的作用图15-5上皮间淋巴细胞的功能4.黏膜固有层T细胞是归巢到黏膜固有层的效应或记忆性T细胞黏膜固有层T细胞的特异性归巢1.归巢到黏膜固有层的黏膜B细胞主要为IgA+B细胞2.SIgA是黏膜免疫系统的主要抗体3.SIgA在肠道黏膜组织的免疫防御中发挥重要作用4.机体IgA缺陷时可以被IgM取代（二）MISB淋巴细胞及抗体特点1.归巢到黏膜固有层的黏膜B细胞主要为IgA+B细胞黏膜B细胞的归巢和再循环2.SIgA是黏膜免疫系统的主要抗体•SIgA是MIS占主导地位的抗体，在正常肠道有超过75000个IgA产生的浆细胞，每天可产生3～4gSIgA，在黏膜组织的不同区域分布不同，主要存在于胃肠道和支气管分泌液、乳汁、唾液和泪液中。分泌型IgA向肠腔的转运3.SIgA在肠道黏膜组织的免疫防御中发挥重要作用黏膜SIgA在黏膜上皮表面和固有层的效应功能（三）MISDC具有独特的抗原摄取途径黏膜免疫系统的抗原摄取途径（四）健康肠道的“生理性炎症”状态（五）MIS淋巴细胞在MIS内的再循环•黏膜组织局部受抗原刺激产生的抗原特异性效应和记忆淋巴细胞可再循环归巢至机体黏膜组织的不同部位发挥效应。这种现象称为共同黏膜免疫系统。一、黏膜免疫系统的组成和特征二、黏膜免疫系统的固有免疫特性三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受五、黏膜免疫系统与疾病（一）MIS对黏膜稳态的维持与调节（二）食物与黏膜免疫（三）共生菌与黏膜免疫四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受1.黏膜组织中特有的DC调控黏膜免疫应答2.黏膜抑制性巨噬细胞可诱导黏膜免疫耐受3.黏膜调节性T细胞在黏膜稳态的维持中发挥重要作用4.黏膜固有层效应性淋巴细胞通过产生免疫分子负调黏膜免疫应答5.黏膜上皮细胞参与黏膜稳态的维持（一）MIS对黏膜稳态的维持与调节1.黏膜组织中特有的DC调控黏膜免疫应答1.经黏膜进入的抗原可诱导黏膜免疫系统的免疫耐受2.食物成分对黏膜免疫应答具有调节作用（二）食物与黏膜免疫1.经黏膜进入的抗原可诱导黏膜免疫系统的免疫耐受•正常肠道黏膜对食物抗原呈现出无应答状态，这种MIS对经黏膜进入的抗原的无应答状态统称为黏膜耐受（mucosaltolerance）免疫防御和口服耐受是机体对抗原的两种不同应答结果2.食物成分对黏膜免疫应答具有调节作用1.机体的黏膜免疫系统与共生菌互利共存2.共生菌可促进机体黏膜免疫系统的发育、成熟及调控免疫功能3.机体黏膜免疫系统对共生菌呈耐受状态（三）共生菌与黏膜免疫一、黏膜免疫系统的组成和特征二、黏膜免疫系统的固有免疫特性三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受五、黏膜免疫系统与疾病（一）病原微生物感染（二）MIS对肠道共生菌的异常（三）食物过敏（四）肠道菌群失调五、黏膜免疫系统与疾病1.机体抗寄生虫感染的黏膜免疫应答类型取决于寄生虫的大小及寄生的环境2.黏膜免疫应答在机体抗细菌感染的防御中至关重要3.MIS的多重免疫机制参与了机体抗病毒的免疫应答（一）病原微生物感染•Th2应答倾向于保护性应答，产生一个不利于蠕虫的环境，导致寄生虫被排出并产生保护性免疫。蠕虫感染的肠道MIS呈现保护性免疫应答•Th1免疫应答和补体活化造成组织损伤并导致蠕虫持续性感染和慢性肠道病变。对蠕虫不适的免疫应答导致肠道免疫病理损伤•MIS对肠道共生菌的异常免疫应答导致炎症性肠病•发病的免疫学主要机制为①肠道共生菌群失调，是IBD的主要免疫病理成因；②Th17和Th1应答异常，导致肠道炎症反应的发生；③Trg功能缺陷。（二）黏膜免疫系统对肠道共生菌的异常免疫应答（三）食物过敏1.黏膜免疫系统对麦胶蛋白的不适免疫应答导致乳糜泻2.黏膜免疫系统对食物抗原的耐受被打破引起食物过敏•抗生素不当使用致菌群失调引起肠道感染性疾病共生菌与MIS的平衡打破可诱发疾病（四）肠道菌群失调一、黏膜免疫系统的组成和特征二、黏膜免疫系统的固有免疫特性三、黏膜免疫系统的适应性免疫应答特性四、黏膜稳态的维持及黏膜免疫耐受五、黏膜免疫系统与疾病