疼痛的机理(癌痛的机制)

癌痛的机制金毅癌痛的病理生理分类01伤害性刺激导致的疼痛，可以是急性痛，也可以是慢性炎症痛，神经系统的结构与功能完整。伤害感受性疼痛02感觉神经系统原发疾病或损伤导致的疼痛。神经系统功能受损，结构异常。中枢敏化是神经病理性疼痛形成的标志。神经病理性疼痛03躯体化疼痛是躯体化障碍的重要表现，一般无明确病因，可能与神经系统紊乱有关。躯体化疼痛急性慢性癌痛TotalPain慢性疼痛（慢性炎症痛）慢性疼痛（神经病理性）急性疼痛（伤害感受性）炎症创伤癌痛的发生发展和维持化疗癌症手术放疗操作躯体化疼痛癌痛的机制•癌痛伤害感受机制–躯体痛（躯干、四肢和头面部）–内脏痛–骨痛•癌性神经病理性疼痛–急性神经系统损伤–神经病理性疼痛的外周机制–神经病理性疼痛的中枢机制•癌症躯体化疼痛机制•上行通路：•脊髓丘脑通路•脊髓丘脑侧束（温、痛觉）•脊髓丘脑前束（深触觉）•脊髓-脑桥臂旁核通路（情感，动机和厌恶等情绪）•下行通路•神经元位于•中脑导水管周围灰质•延脑头端腹内侧核群(中缝大核及邻近的网状结构)•脑桥背外侧网状结构(蓝斑核群和Kolliker-Fuse核)•轴突经脊髓背外侧束下行躯干、四肢疼痛发生机制中脑核团（本体感觉）脑桥三叉神经脑桥核团（触觉为主）三叉神经脊髓核团（痛觉和温度觉为主）脊髓延髓躯体感觉皮层（中央后回、顶叶）丘脑腹后内侧核三叉丘系三叉神经节三叉神Ⅰ支三叉神Ⅱ支三叉神Ⅲ支Ⅰ级神经元Ⅱ级神经元Ⅲ级神经元Ⅱ级神经元头、面部疼痛发生机制肿瘤细胞炎症细胞组织损伤（神经损伤）骨质溶解CGRPSP伤害性因子：缓激肽前列腺素神经生长因子血清素ATPH+肿瘤致伤害性感受器激活对周围组织•机械压迫•缺血缺氧释放酶类等物质向中枢传导癌性内脏痛的机制•内脏神经支配内脏伤害性感受器•主要包括两种类型的感受器，主要涉及机械刺激如拉伸，并参与脏器有害刺激的外周编码•“高阈值（high-threshold）”感受器：–对有害范围机械刺激起反应（HTM感受器）–存在于心脏、血管、肺、呼吸道、食管、胆道系统、小肠、结肠、输尿管、膀胱和子宫等内脏器官–主要传入急性内脏痛•“强度编码”（intensity-encoding）感受器：–对自然刺激具有较低的阈值并将刺激大小编码为放电强度–对非伤害性和伤害性刺激表现出不同的神经活性–存在在心脏、食管、结肠、膀胱和睾丸等肿瘤导致内脏伤害性感受器激活•“寂静”伤害感受器(silentnociceptor)–正常情况下，对伤害性刺激无反应或低水平反映–可以被肿瘤（炎症、致痛物、缺血、缺氧）激活–敏感性增加，阈值下降，对无害刺激作出反应•癌性内脏痛–系肿瘤压迫、牵拉、实质脏器被膜膨胀、空腔脏器缺血、痉挛以及炎症反应等所致–产生痛苦感觉的结肠腔内压力≥40-50mmHg内脏痛觉过敏内脏痛觉传导通路•初级传入纤维：神经元位于T1~L3，S2~S4DRG，换元至脊髓背角•胸部脏器：–沿内脏交感传出纤维的路径，汇聚到椎旁交感神经干，然后进入背角•腹部脏器：–沿内脏交感传出纤维的路径，经腹腔内脏神经丛汇聚到交感神经干后进入背角•盆腔内脏：–主要沿副交感神经路径传导–部分沿腰交感神经内脏神经路径•终止于脊髓背角的Ⅰ、Ⅲ层和Ⅴ层–内脏传入构成脊髓全部传入流入的10％，而对内脏刺激作出反应的背角神经元的数量估计为56％到75％，说明其功能分化–没有专门对内脏传入作出反应的神经元–一个脏器的传入纤维可经几个节段的脊髓进入中枢，而一条脊神经又可含几个脏器的传入纤维汇聚到盆腔内脏神经后进入背角传入信号在背角的融合-投射内脏牵涉痛与脊髓节段内脏器官产生疼痛或痛觉过敏区的脊髓节段肺与膈C4（C3-C5）心脏C8-T5食道C7-T8胃T6-T10肝、胆囊T7-T10（C3-C4）胰腺T8（左）肾输尿管T11-L1小肠T7-T10阑尾T8,9,10-L1（右）膀胱S2-S4及T11-L2）睾丸附件T12-L3子宫体部T10-L1颈部S1-S4直肠S1-S4内脏感觉通路内脏痛传导通路•脊髓丘脑束（Spinothalamictract）–精确的感知与定位分析能力•脊髓网状束（spinoreticulactracts）–与疼痛伴随的强烈情绪反应和内脏活动密切相关•脊髓背柱通路（spinaldorsalcolumnpathway）–可能是传递（癌性）内脏痛的主要通路•脊髓脑桥臂旁核（spinoparabrachioamygdaloid）通路•脊髓下丘脑（spinohypothalamic）通路癌性内脏痛特点•定位不清，传入途径弥散–一个脏器的痛觉传入纤维可以经过几个脊髓节段传入中枢–同一脊神经接受几个脏器的传入纤维•疼痛性质以钝痛为主–内脏痛觉感受器分布较躯体稀疏•内脏痛觉感受器对机械性牵拉、痉挛、缺血和炎症敏感•伴有恶心、呕吐、心血管、呼吸系统以及情绪方面的变化–内脏痛传导通路与自主神经反应的通路之间存在密切联系•躯体牵涉痛–内脏痛觉信号与躯体痛觉传入纤维在脊髓层面发生汇聚癌性骨痛机制•伤害性疼痛机制–骨膜、骨皮质、骨髓中存在Aβ、Aδ、C纤维以及交感纤维•骨痛的特殊机制–骨代谢的失衡–骨肿瘤组织及周围组织微环境的改变骨代谢失衡及微环境改变破骨细胞成骨细胞间充质样癌细胞侵犯的癌细胞上皮-间质转化核因子-kb间质细胞上皮样癌细胞骨储存生长因子骨修饰因子前破骨细胞伤害性感受器激活ASIC3：酸敏感离子通道3TRVP1：瞬时电位阳离子通道V1MCT：单羧酸转运蛋白骨肿瘤与神经损伤•骨由交感和感觉神经元组成的致密的网络所支陪–从总量上考虑，神经纤维最多的地方是骨髓，其次是骨的矿化部分，最后是骨膜感•骨肿瘤引起感觉神经纤维的激活和损伤–骨肿瘤导致支配骨和骨髓的有髓鞘和无髓鞘的感觉神经纤维损伤•感觉和交感神经纤维的重建，形成神经瘤样结构–肿瘤导致的增生引起了两种纤维的混合生长，使交感神经纤维可能引发的伤害性刺激，可以兴奋附近的感觉神经纤维癌性神经病理性疼痛•急性神经系统损伤–肿瘤侵犯神经组织:•癌细胞通过神经鞘周围淋巴路或沿着神经周围抵抗力较弱的部位浸润，然后再向神经轴索侵入。–癌症侵犯神经导致疼痛：•神经鞘内的神经纤维被浸润绞窄所致•癌细胞释放某些致痛物质，如5-羟色胺、缓激肽、组织胺等作用于周围神经引起疼痛；•营养神经的血管被癌细胞所堵塞，神经纤维处于缺血状态导致疼痛神经病理性疼痛的外周机制•伤害感受器和脊神经背根神经节的激活和致敏，导致痛域降低、痛觉过敏及超敏–疼痛介质释放–伤害感受器及沉默伤害感受器激活–异位放电和自发放电•伤害性感受器可塑性改变•参与外周敏化的受体和通道–瞬时电位阳离子通道V1（TRPV1）–河豚毒素不敏感型钠通道（TTX-R）–α2δ钙通道神经病理性疼痛的中枢机制•脊髓背角神经元的敏化及可塑性改变•突触可塑性改变–突触传递效能长时程增强•胶质细胞的激活和炎症因子的释放，导致脊髓痛觉敏化•脊髓内源性抑制功能的减弱–神经损伤后脊髓内GABA能和甘氨酸能抑制性神经环路功能的抑制–来源于Aβ纤维的非痛觉传入信号传入到痛觉通路•脊髓下行痛觉调制系统的功能改变参与癌痛发生的疼痛递质•非神经细胞（包括免疫细胞）释放的递质–肿瘤坏死因子–神经生长因子–缓激肽–前列腺素–5-HT–腺苷（ATP）–K、H–NO–白介素Ⅰβ–胺类•神经细胞释放的递质–P物质（SP）–降钙素基因相关肽（CGRP）–兴奋性氨基酸–甘丙肽（galanin）–一氧化氮（NO）–胆囊收缩素（CCK）–生长抑素（SOM）–交感神经释放神经肽Y（NPY）–去甲肾上腺素（NA）–花生四烯酸代谢物肿瘤治疗所致疼痛•外科手术所致疼痛:–急性疼痛：创伤性操作所致–慢性疼痛：与手术导致神经损伤相关•放射治疗所致疼痛:–急性疼痛：放射治疗导致粘膜损伤–慢性疼痛：放射治疗导致急慢性神经损伤•化疗相关性疼痛：–化疗相关口腔炎–化疗相关外周神经病变：奥沙利铂、紫杉类等•其他药物：类固醇、内分泌治疗、分子靶向治疗癌痛的心理相关因素•心理因素影响疼痛的解剖生理基础–痛觉上传：外侧痛觉系统•第一、二躯体感觉区、外侧丘脑等；•记录疼痛的空间和时间信息–痛觉上传：内侧痛觉系统•内侧丘脑、扣带前回和额回前部；•调节疼痛的情感反应–内源性去伤害或痛觉系统：包含中脑导水管周围灰质(PAG)和延髓头端腹侧部(RVM)心理因素对疼痛影响的可能途径•中枢接受外界信息后，在杏仁核评价并提取相关的厌恶性回忆，上传到大脑皮质；•下行调控信号经前扣带皮质、岛叶，返回到杏仁核引起恐惧或焦虑；•恐惧情绪激活中脑导水管周围灰质、脑干网状结构中的抗伤害系统产生镇痛作用•焦虑情绪通过下丘脑调节自主神经系统，使机体处于对内、外环境变化高度紧张的状态，易化对体感刺激的感受能力，产生痛感觉增强或痛敏。影响疼痛的负性心理因素•消极的情绪反应–抑郁、焦虑等•认知的偏差–对疼痛的态度–认知模式–恐惧-逃避反应•消极的应付方式–灾难化谢谢聆听！