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哺乳动物雷帕霉素蛋白酶抑制剂西罗莫司及其在肾移植中的应用常州市第一人民医院国家卫计委临床药师培训基地免疫系统药物专业带教老师：钱卿学员：徐宏伟主要内容•背景•药理作用•肾移植中的应用•参考文献背景•1975年，加拿大Ayerst实验室的Vezina等人从太平洋Easler岛土壤样品中分离到能产生西罗莫司的吸水链霉菌(Streptomyeeshygroscopicus)。•1977年西罗莫司被发现具有免疫抑制作用，1989年开始把西罗莫司作为治疗器官移植排斥反应的新药进行试用。经过Ⅲ期临床试验，1999年10月惠氏制药研制的西罗莫司口服溶液在美国首次上市，FDA允许它作为一种安全性较高的药物应用于临床防治肾移植排斥反应。此后1mg片剂也已在美上市，获准与环孢菌素、类固醇联合用于肾移植病人的抗排异。•之后美国FDA又批准了Wyeth公司的免疫抑制剂Rapamune(sirolimus，西罗莫司)(Ⅰ)的新标签，用于使用鸡尾酒疗法病人中撤除环孢素(ciclosporin)后预防肾移植排斥的维持使用。这项新适应症允许在低中度免疫风险病人肾移植2～4个月后撤出钙调神经磷酸酶抑制剂[1]。作用机制西罗莫司化学结构属于“三烯大环内酯类”化合物，白色结晶状固体，难溶于水，可溶于甲醇、乙醚、丙酮、氯仿等有机溶剂。进入细胞质后，与配体FK结合蛋白结合，可能会调节mTOR的活性。mTOR抑制白细胞介素2(interleukin-2,IL-2)介导的信号转导，从而会导致细胞周期停滞在G1-S期。西罗莫司通过细胞因子阻断T细胞和B细胞的激活反应，从而阻止细胞周期的进展和增殖；相反，他克莫司和环孢素则抑制细胞因子的产生[2]。西罗莫司药动学特点分布:西罗莫司的平均分布容积为12L/kg，97％的药物与白蛋白结合。西罗莫司浓度最高的是红细胞（95％）。其次是血浆（3％），淋巴细胞（1％）和粒细胞（1％）。通常血液/血浆比例约为30。在动物研究中，在心脏，肠道，肾脏，肝脏，脾脏，肌肉，肺和睾丸中发现高浓度。组织/血液比通常20。达峰时间：口服溶液：1至3小时；片剂：1至6小时[2]。吸收:西罗莫司口服液的平均生物利用度为14％。与口服溶液相比，西罗莫司片剂的生物利用度高出27％。食物的影响：食物摄取影响西罗莫司的吸收。有报道，高脂早餐与空腹服用西罗莫司可使得AUC下降约34%，Cmax延长3.5倍。为了最大限度地减少由食物引起的西罗莫司浓度下降，一般推荐患者通常在进食后后一到两个小时，在上午8点服用西罗莫司[3]。西罗莫司药动学特点代谢:广泛的在肠壁通过P-糖蛋白和肝脏通过CYP3A4转化为7种主要代谢物，已知的代谢物包括羟基西罗莫司，去甲基西罗莫司和羟甲基西罗莫司等。代谢产物与西罗莫司原形相比的免疫抑制活性10％。排泄：西罗莫司的全身清除率为127至240mL/小时/kg。在西罗莫司的口服制剂清除中表现出较大的个体差异，据报道亚洲人与黑人患者相比，黑人患者的清除率高出45％。西罗莫司主要在粪便中排泄，尿中百分比很小，每日一次给药，西罗莫司的消除半衰期为57至63小时[4]。不良反应常见不良反应类型西罗莫司肾毒性与CsA和FK506相比，SRL最大的优点是没有肾毒性肝毒性主要变现为转氨酶明显升高、偶有乳酸脱氢酶升高内分泌紊乱易发生高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血糖感染可发生咽炎、咳嗽、哮喘、上呼吸道感染、肺纤维化等潜在恶性肿瘤诱发淋巴瘤和其他恶性肿瘤、尤其是皮肤癌、应减少在阳光下和紫外线下接触中枢神经系统紊乱头痛、失眠、情绪不稳定、焦虑，偶有心悸、晕厥、房颤、心动过速等胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻，严重者出现消化性溃疡骨髓抑制血小板减少、白细胞减少、血红蛋白降低其他切口愈合不良、蛋白尿、痤疮、皮疹、听力障碍、白内障等药物相互作用药物类别或名称相互作用肝药酶酶抑制剂：奥美拉唑、可的松、咪达唑仑、氟康唑等抑制了CYP3A4及P-蛋白转运活性的药物，增加了西罗莫司的血药浓度和毒性肝药酶诱导剂：巴比特、苯妥英钠、卡马西平等诱导抑制了CYP3A4及P-蛋白转运活性的药物，降低了西罗莫司的疗效CsA西罗莫司可能会增加环孢素的不良反应如血小板减少的发生率，另外环孢素可能会增加西罗莫司的血药浓度（CsA是CYP3A4和P-gp的作用底物和抑制剂）[5]。FK506由于他克莫司和西罗莫司具有高度蛋白质结合率并且具有共同的代谢途径（两者都是CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）的底物），西罗莫司可能会减少他克莫司的血药浓度[6]。MMF西罗莫司可以显著增加MMF的平均AUC，合用时可能需要减少MMF的剂量。西罗莫司在肾移植中的应用一、西罗莫司作为初始治疗药物1、免疫低、中危受者和高危受者采用mTORi作为初始治疗药物时，应联合CNI类药物。2、慎用于切口不宜愈合的受者，包括BMI30kg/m2、2型糖尿病、既往有广泛盆腔手术史、既往由于前次移植或自身免疫性疾病服用GC的肾移植受者。避免用于局灶阶段性肾小球硬化、膜增生性肾小球肾炎等易于复发的肾脏疾病而行肾移植治疗的受者。3、初始治疗采用CNI（慢撤除或低剂量长期合用）+SRL+GC的方案具有较好的临床疗效，且相对安全，由于免疫抑制强度弱或不良反应发生风险高，不推荐CNI-free方案作为肾移植受者的初始治疗方案。慢撤除指的是CNI在4~6周内逐渐停药。1999年，首次报道移植术后1年应用mTORi作为初始给药方用，西罗莫司+硫唑嘌呤+激素方案治疗的患者肾功能优于环孢素+硫唑嘌呤+激素方案。一些报道也证实了这种观点。随后，越来越多的研究证明，将西罗莫司作为初始治疗方案能提高患者的肾小球滤过率(GFR)，同时不改变患者活检证实的急性排斥反应(BPAR)发生率和肾存活率，但所有研究均强调西罗莫司为主的免疫抑制方案的长期效果仍有待观察。2007年，SYMPHOMY研究(临床Ⅲ期研究，1645人，随访3年)发现，低剂量的西罗莫司+霉酚酸酯+激素并不优于环孢素/他克莫司(CNI)+霉酚酸酯+激素方案。2013年有研究发现，西罗莫司组(310人)相对于环孢素组(161人)具有较高的BPAR发生率(21.4%vs6.1%)，同时较多的患者因为西罗莫司的药物不良反应而退出试验(17.4%vs6.8%)。因此，mTORi作为肾移植术后的初始给药方案是否利大于弊还需要更多的临床证据支持。西罗莫司在肾移植中的应用二、mTORi作为转换药物1、早期转换：通常为主动转换，少有被动转换，优势在于可以降低由CNI引起的移植受者肾功能损害、降低肿瘤发生率、降低高血压等心血管风险。1.1主动转换适用于预防CNI引起的肾损害、巨细胞病毒/BK病毒感染高危受者、合并严重心血管疾病受者、肿瘤高危受者，对于免疫高危受者，建议联合使用CNI类药物。转换适合时机为切口愈合后、GFR40mL/min1.2目前临床采用两联方案较少，mTORi早期转换方案应谨慎采用。早期转换为SRL+MPA+GC（CNI慢撤除或直接撤除）方案是可行的，建议SRL谷浓度控制在4~10μg/L。1.3临床应谨慎采用四联免疫抑制方案，且在应用需要时对CNI和MPA类药物进行相应的减量，避免免疫抑制过度的情况发生。西罗莫司在肾移植中的应用二、mTORi作为转换药物2、晚期转换：通常为被动转换，即在并发症已经出现后再进行转换治疗。2.1被动转化指征：肌酐爬升、活检证实的慢性移植肾病、CNI肾毒性损害、器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病、肿瘤、CMV/BK病毒感染。慎用于免疫高危、蛋白尿500mg/d、3个月内发生急性排斥反应的受者。2.2对于肾移植术后出现肿瘤、淋巴增殖紊乱性疾病受者，可以采用SRL+CNI+GC方案，建议SRL谷浓度控制在4~8μg/L。2.3SRL+MPA+GC（CNI慢撤除或直接撤除）方案可有效控制移植术后血肌酐升高等情况，建议将谷浓度控制在4~10μg/L。西罗莫司在肾移植中的应用三、剂量推荐：目前尚无公认的肾移植受者肾移植受者的mTORi方案的推荐剂量。西罗莫司说明书建议给药方法为负荷剂量6mg，维持剂量2mg/d，给予负荷剂量有利于快速（3-4d）达稳态血药浓度，否则需要7~14d。临床应用时需要注意给予负荷剂量可能造成血药浓度过高，引起浓度相关不良反应，临床可根据受者的免疫情况，是否联合应用CNI类药物等，考虑是否给予负荷剂量及具体应用剂量。总结而言，短期来看，似乎四联的方案（低剂量CNI+SRL+低剂量MMF+GC）比三联方案表现出了在急性排斥发生率、移植物存活率方面的优势，但长期结果仍未知。结论：三联方案CNI+MMF+ST其中使用CsA的患者，转换为SRL可能会受益；而对于将MMF转换为SRL时，CNI剂量可以适当减少；由包含SRL与低剂量CNI的四联组合方案也是一个有前途的疗法，等待将来更长后续临床试验来阐明其优越性。对于患者要求ST撤出，可考虑TAC+SRL或TAC+SRL+MMF方案。CsA+SRL方案也可以考虑，但是CsA应采用最小剂量，而且SRL浓度应控制在适当的范围。从头开始全剂量CNI+SRL方案，从头开始基于SRL且不含CNI的方案，以及没有CNI和抗体的基于SRL方案在DGF期间也应该避免使用。总结•目前没有公认的较为详细的mTORi治疗方案指南，各个中心也只是按照自身经验进行方案的调整。如今个体化治疗渐渐成为临床主流，转换时间、合并用药情况、患者存在的危险因素等将会影响到转换方案的制定，因此需要考虑多种因素，对于是否给予负荷剂量、mTORi浓度控制范围如何、其他免疫抑制药如何选择等问题仍需要长时间的临床研究来证实.参考文献[1]SehgalSN,BakerH,VézinaC.Rapamycin(AY-22,989),anewantifungalantibiotic.II.Fermentation,isolationandcharacterization.JAntibiot(Tokyo)1975;28:727.[2]KellyPA,GruberSA,BehbodF,etal.Sirolimus,anew,potentimmunosuppressiveagent[J].PharmacotherapytheJournalofHumanPharmacology&DrugTherapy,2012,17(6):1148-1156.[3]ProductInformation:Rapamune(sirolimus)OralSolutionandTablets.Philadelphia,PA:WyethLaboratories,DivisionofWyeth-AyerstPharmaceuticalsInc;January2006.[4]ProductInformation:Zortress(everolimus)Tablets.EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalCorporation;April2010.[5]Rapamune[packageinsert].Philadelphia,PA:Wyeth-AyerstPharmaceuticals,Inc,2006.[6]CiancioG,BurkeGW,GaynorJJ,etal,“ARandomizedLong-TermTrialofTacrolimus/SirolimusversusTacrolimus/MycophenolateversusCyclosporine/SirolimusinRenalTransplantation:Three-YearAnalysis,”Transplant,2006,81(6)845-52.[7]中华医学会器官移植学分会.中国肾移植受者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用专家共识[J].中华器官移植杂志,2017,38(7).[8]ZhaoDQ,LiSW,SunQQ.Sirolimus-BasedImmunosuppressiveRegimensinRenalTransplantation:ASystemicReview.[