麻醉药理学吸入麻醉药

第四章吸入麻醉药第一节概述全麻药（generalanesthetics）作用于中枢神经系统，能可逆引起意识丧失、感觉（特别是痛觉）及反射消失、骨骼肌松弛等，但仍保持延脑生命中枢的功能，辅助外科手术进行的药物。可分为：吸入性麻醉药Inhalationalanesthetics静脉麻醉药Intravenousanesthetics谢军[e-mail]一、吸入麻醉药的理想条件1.理化性质稳定、易于长期保存、无易燃易爆、与麻醉器械、碱石灰或其他药物接触不产生毒性物质2.无异味，对气道无刺激性3.血气分配系数小，在血液和组织中溶解度低，麻醉深度易于调节，可控性强4.麻醉作用强，可使用低浓度，以避免缺氧5.诱导及苏醒迅速、平稳、舒适，无后遗效应6.有良好的镇痛、肌松、安定、遗忘作用，无术后知晓，可不用或少用辅助用药7.能抑制异常应激反应，保持机体内环境的稳态8.体内代谢率低，代谢产物无明显药理作用和毒性9.安全范围大，毒性低，不良反应少而轻，尤其是对呼吸、循环系统影响小，对心、脑、肺、、肝、肾等重要器官无明显毒性，无三致反应，无严重过敏反应，不污染空气，不损害手术室人员健康10.所需设备简单、方便使用，药源丰富，价格低廉谢军[e-mail]二、理化性质与分类1、理化性质吸入麻醉药的理化性质直接影响麻醉药设计麻醉工具给药方法诱导期长短苏醒快慢全麻深度调节如何保证患者和手术室工作人员的安全谢军[e-mail]2O沸点是-88℃，室温条件下为气体，必须加压贮于钢瓶备用具有刺激性气味的吸入麻醉药常因患者屏气而影响吸入甲氧氟烷在橡胶中溶解很大，麻醉机上如有橡胶螺纹管，在刚刚开始吸入时，有相当数量的甲氧氟烷溶于橡胶，而使进入肺泡中的麻醉药量减少，从而延长诱导期。手术结束，停止吸入甲氧氟烷时，溶于橡胶的药物再逐渐释放出来，可使苏醒缓慢。乙醚易燃易爆如：谢军[e-mail]吸入麻醉药根据在常温常压下是气体——气体吸入麻醉药挥发性液体——挥发性吸入麻醉药谢军[e-mail]血气分布系数全麻药在血中的溶解度通常用血中药物浓度与吸入气体中药物浓度达到平衡时的比值即血气分布系数表示。血气分布系数大的药物，在血液中溶解度大，溶解量大。因此，肺泡、血中和脑内的药物分压上升比较缓慢，麻醉诱导时间长。血气分布系数小的药物，在血液中溶解度小，溶解量小，在肺泡气、血中和脑内的药物分压能快速提高，麻醉诱导时间短。血/气分布系数大血/气分布系数小谢军[e-mail]三、体内过程（一）麻醉药的转运过程麻醉药的深度取决于——脑内的浓度麻醉药进入脑组织之前先进入——肺泡再从肺泡进入血液——通过血脑屏障进入脑组织（二）影响经膜扩散的因素药物入脑需穿入若干生物膜，吸入麻醉药进入脑组织——总是从分压高的一侧向分压低的一侧扩散，直到两侧分压相等为止。经膜扩散速度两侧药物的分压差，药物在组织（包括血液）中的溶解度、扩散面积和距离，温度以及药物的分子量等因素的影响。扩散浓度和它们的关系可用下式表达扩散速度分压差×扩散面积×温度×气体溶解度扩散距离×√分子量∝对相同的病人和药物来说，仅分压是可变因素对不同的病人来说，扩散距离和面积可不相同氧化亚氮乙醚氟烷恩氟烷异氟烷血/气分布系数0.4712.12.31.81.4脑/血分布系数1.061.142.3～3.51.454.0MAC（%）1001.920.751.681.15诱导用吸入气浓度（%）8010～301～42.0～2.51.5～3.0维持用吸入气浓度（%）50～704～50.5～2.01.5～2.01.0～1.5诱导期快很慢快快快骨骼肌松弛很差很好差好好(三)进入肺泡的速度吸如浓度的影响：吸如浓度越高，进入肺泡越快肺通气量的影响：通气量↑，动脉血麻药分压↑越快因此麻醉开始时增加通气量可缩短诱导期（1）吸入浓度：系指吸入麻醉药在吸入混合气体中的浓度。指吸入浓度与肺泡麻醉药的浓度呈正相关，吸入浓度越高，进入肺泡的速度越快，肺泡麻醉药浓度上升越快，血中麻醉药的分压上升越快。同浓度效应还可以增加吸气量。当吸入麻醉药浓度增大时，血液摄取增多，使肺泡产生负压，引起被动性吸气量增加，以补充被摄取的容积，从而加快了麻醉药向肺内的输送（增量效应），因此PA也上升越快。浓度效应（Concentrationeffect）：1、吸入浓度的影响（2）第二气体效应（Secondgaseffect）指同时吸入高浓度气体和低浓度气体时，低浓度气体的肺泡浓度及血中浓度提高的速度，较单独使用相等的低浓度气体时为快。原因为浓缩效应和增量效应单纯吸入1%氟烷时，肺泡内最大浓度接近1%，如吸入含有80%第一气体（N2O），1%第二气体氟烷及氧气的混合气体时，肺泡中氟烷的浓度可提高到1.4%。血中溶解度低的第二气体，其第二气体效应明显。第二气体效应示意图由于血中溶解度大的麻醉药被血液摄取的多，增加肺泡通气量可使更多的药物进入肺泡以补偿血液的摄取，肺泡分压上升也较明显，故增加肺泡通气量对血中溶解度大的麻醉药影响明显。2、通气量的影响每分通气量↑→浓度（PA）↑→Pa↑→Pbr↑→诱导期缩短肺泡内吸入麻醉药（四）吸入麻醉药进入血液的速度麻醉药的吸收概念：指麻醉药从肺泡向血液中转运。（药物的吸收即从用药部位向血液转运的过程）λ：为该麻醉药在血液中的溶解度Q：为心排量Pa：为麻醉药在肺泡中的分压Pv：为麻醉药在静脉中的分压摄取量=λ×Q×（Pa-Pv）/大气压1、麻醉药在血液中的溶解度（solubility）溶解度又称分配系数（partitioncoefficient），指麻醉药（蒸气或气体）在两相中达到动态平衡时的浓度比值。血/气分配系数：指在体温条件下吸入麻醉药在血和气二相中达到平衡时浓度的比值。影响因素根据吸入麻醉药血/气分配系数大小分类：易溶性：乙醚、甲氧氟烷中等溶解度：氟烷、安氟醚、异氟醚等难溶性：氧化亚氮等当吸入浓度恒定时易溶性麻醉药经肺循环迅速从肺泡移走大量溶解在血液中PA上升较慢，诱导期长，清醒也较慢难溶性的麻醉药血中溶解度低PA、Pa、Pbr上升快诱导期短，清醒快（犹如一个巨大的血库）心排量2、心排血量在通气量不变的条件下，心排血量↑→肺循环血流量↑→血液摄取药物↑→PA上升缓慢休克等→心排血量↓→血液摄取药物↓→PA、Pa、Pbr上升快心排出量对吸入麻醉药的影响与溶解度有关心排血量对易溶性麻醉药影响明显麻醉药跨肺泡膜扩散的速率与肺泡和静脉血麻醉药分压差成正比。诱导期，静脉血（肺动脉）将大量麻醉药转运至全身组织，此时Pv远低于PA；随麻醉的进行，全身组织和Pv逐渐升高，摄取逐渐减少。3、肺泡与静脉血麻醉药的分压差肺动脉主动脉进入体循环肺静脉（麻醉药入口）回到心脏组织饱和后，摄取停止进入组织的动脉血分压=离开组织的静脉血分压肺泡内分压=静脉血分压肺泡浓度≈吸入浓度麻醉药物在脂肪组织中的溶解度大，但血流量少，故达到平衡的时间甚长。影响因素：1.麻醉药在组织中的溶解度各组织的麻醉药物的分布系数接近1，只有脂肪组织大于1，因此这些组织内麻醉药分压的上升速度就主要取决于该组织的血流量，(五)吸入麻醉药进入组织的速度（分布）组织血分配系数越大，组织内分压上升的越慢，反之则上升快组织/血分配系数：在正常体温下，组织与血液二相中麻醉药达到动态平衡时麻醉药浓度的比值。组织摄取能力与组织/血分配系数和组织容积成正比组织摄取能力=组织容积×组织溶解度2.组织血流量血流量越大组织摄取的就越快组织内麻醉，药物的分压也就上升的越快脑组织的血液丰富，单位重量比脂肪、肌肉高数十倍，因此麻醉药进入脑组织非常迅速，很快与血液中的麻醉药分压达到平衡，而肌肉、脂肪则需很长时间。故有人提出急救时先让患者吸入一些二氧化碳。兴奋呼吸中枢——增加通气量，脑血流量3.动脉血-组织间麻醉药的分压差最初动脉血——组织之间麻醉药物的分压大相差越来越小，直至达到平衡因此，麻醉最初几分钟组织摄取麻醉药的速度很快，随后组织对麻醉药的摄取逐渐减慢吸入麻醉药大多脂溶性高，原形很难经肾排泄，主要经肺排泄，但各药或多或少在体内进行生物转化，主要经肝脏微粒体酶转化。其转化与静脉给药的转化一样。六、吸入麻醉药的生物转化1、部位：少量代谢产物及大部分原形药物主要经肺排泄。也可经手术创面、皮肤、尿液排除体外。当停止吸入麻醉药时，静脉血不断把组织中的药物转运至肺脏排除体外，此过程与麻醉诱导期相反。此时，Pa下降，随后组织分压也下降，肺及血流丰富的组织分压下降快，脂肪最慢。七、排泄2、影响因素⑴血流量：血流丰富的组织麻醉药分压下降快；⑵脂溶性：脂溶性高的麻醉药，其肺泡内浓度下降缓慢，清醒也慢；⑶血/气分配系数及组织/血分配系数大的麻醉药，其肺泡内浓度下降缓慢，清醒也慢；⑷通气量：增加通气量可以加快吸入麻醉药从肺脏的排泄。意义：麻醉过深时，增加通气量可以加快吸入麻醉药从肺的排泄。全身麻醉的可能作用机制依据：1.不同的麻醉药化学结构差别很大，却有相似的药理作用，提示麻醉药可能不是与特异性受体结合，而是一种物理作用2.麻醉药的麻醉强度与其脂溶性成正比3.脂溶性学说可以解释很多麻醉现象缺点：不能说明麻醉产生的全部过程和具体机。比如：都具有脂溶性的药物不一定都能产生麻醉作用全身麻醉的作用机制（一）脂溶性学说：麻醉药首先与神经细胞膜的脂质成分发生物理性结合，从而干扰细胞功能临界容积学说：麻醉药分子进入神经细胞膜的脂质后，引起细胞膜体积膨涨，当超过临界溶积后，压缩镶嵌在脂质层中的蛋白质，导致钠钾通道、乙酰胆碱和酶等发生构型和功能改变，影响突触传递。依据：高压可使全麻的动物复苏全身麻醉的作用机制（二）相转化学说：膜间镶嵌的蛋白质需要其周围脂质分子的排列保持一定的固相凝胶状态才能完成其正常功能。麻醉药降低由胶相变为液相的温度---相变转化温度，使脂质分子排列紊乱，粘滞性降低，流动性增加，由固相凝胶转为液相，膜间镶嵌的蛋白质功能发生障碍，钠通道关闭，从而干扰神经功能依据：MRI发现麻醉药可使膜的流动性增加缺点：没有临床证据支持全身麻醉的作用机制（三）MRI：核磁共振热力学活性学说：凡药物作用直接与其物理特性相关的，其热力学活性值偏大，属非特异性结构药物；而药物作用与化学结构直接相关的，其热力学活性值偏小全身麻醉的作用机制（四）全身麻醉的作用机制（五）突触学说：麻醉药作用的关键在影响突触传递。麻醉药在浓度较高时可以麻痹所有生命细胞，但在临床麻醉浓度时却有明显的选择性，首先影响中枢神经系统，而且对突触的影响又强于对轴突的影响。麻醉药的作用与中枢递质和受体有密切关系；麻醉药大多促进抑制性递质释放或抑制兴奋性递质释放；有些麻醉药可作用于特定受体。但是，麻醉药究竟作用于何种中枢？何种突触？影响程度如何？与其麻醉效应是何关系？蛋白质学说：麻醉药不是与膜脂质结合而是直接与神经元膜上的蛋白质囊或裂隙结合，引起蛋白质构象的轻度改变，从而影响膜蛋白的活性。大多数学者认为，全麻原理复杂，不同的麻醉药作用机制不同。且同一麻醉药也可能有多个作用部位和多种作用机制全身麻醉的作用机制（六）吸入性麻醉药各论第二节恩氟烷enflurane理化性质无刺激、对金属、橡胶无腐蚀、稳定、血气分布系数1.8体内过程80%以上以原型经肺呼出2~5%肝代谢后经尿液排出药理作用⑴中枢神经系统有中等镇痛作用，麻醉效能高，诱导苏醒较快深麻醉时有惊厥性棘波，伴有面颈部强直性和阵挛性抽搐脑电图可看到增强对视、听刺激的反应。PaC2O时更易出现颅内压增高：脑血管扩张，脑血流量增加有较强肌松作用，主要是影响中枢神经和神经肌接头处的接点后膜血气分布系数小效能高、强度中等诱导、苏醒快enflurane循环系统(较强抑制)心肌收缩、血管阻力↓每搏量和心输出量↓血压下降，血压下降与麻醉深度平行，不增加对CA的敏感性。呼吸系统(明显抑制)呼吸抑制强于其他吸入麻醉药对气道无刺激，降低肺顺应性其他抑制胃肠蠕动和子宫平滑肌，降低眼压enfluraneenflurane3.临床适应症可用于各种年龄，各部位大小手术糖尿病、嗜铬细胞瘤、重症肌无力