Bcl-2蛋白概述--.ppt

LOGOBcl-2姓名：班级：生物学学号：s123提纲第一部分Bcl-2蛋白概述第二部分第三部分Bcl-2的细胞凋亡途径第四部分Bcl-2的应用第五部分Bcl-2蛋白概述S1230501陈巨冰提纲1、Bcl-2蛋白的定义2、Bcl-2的研究历史简要回顾3、Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能4、Bcl-2信号通路简介5、Bcl-2蛋白应用简介6、小结1、Bcl-2蛋白的定义定义Bcl-2蛋白（即B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白）是一种具有抑制细胞凋亡的作用蛋白。细胞凋亡的各种信号转导途径有一个共同的通路或交汇点，而该通路的交汇点受Bcl-2调节。Bcl-2蛋白家族一组和Bcl-2蛋白在氨基酸序列或/和蛋白质空间结构上具有有同源性的蛋白质，根据功能可以分为两类：抗凋亡和促凋亡蛋白。Bcl-2家族中抑制凋亡因子与促进凋亡因子的比例决定细胞的命运。2、Bcl-2的研究历史简要回顾Bcl-2的研究历史简要回顾1、1985年Tsujimoto等人首先从滤泡型非霍奇金B细胞淋巴瘤第14和18号染色体易位断裂点t(14,18)(q31～q21)分离获得的Bcl-2基因。染色体易位使14号染色体上的免疫球蛋白重链(IgH)基因与Bcl-2基因并列形成头尾结构，这一异常融合基因导致Bcl-2蛋白的过度表达。2、1986年Tsujimoto等人和Cleary等人两个团队相继成功的克隆出Bcl-2转录出的cDNA，并根据其碱基序列推导出了Aa序列。2、Bcl-2的研究历史简要回顾3、1988，Reed等人发现Bcl-2具有致癌潜在能力，确认第一次Bcl-2是一个原癌基因。此后不久，Vaux等人发现Bcl-2具有抗凋亡活性，这是一个里程碑式的发现，奠定了未来20年关于Bcl-2的研究方向。4、在1987和1989，Tsujimoto的研究小组andChen-Levy的研究小组分别证实bcl-2是细胞内一个完整的膜蛋白。然后，在1990，Bcl-2和线粒体的联系被Hockenbery等人发现，他们的研究表明Bcl-2抑制线粒体活性氧产生的行为于细胞程序性死亡有关。他们的这两项研究成果，为之后的研究指明了方向——Bcl-2与线粒体相关的细胞程序性死亡之间的关系。2、Bcl-2的研究历史简要回顾5、1997-2000，由Muchmore研究小组和Fesik研究分别小组确定了Bcl-XL蛋白的三维结构，首次揭示几个Bcl-2家族成员拥有惊人的相似的成孔细菌毒素结构域，引发了随后的一系列研究表明，Bcl-XL,Bcl-2,Bax蛋白，具有在人工合成膜形成离子通道的能力。他们的研究使接下来一段时间，人们的研究方向聚焦在Bax在MOM（线粒体外膜）上成孔机制的研究上。3、Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能Bcl-2蛋白的结构与分布Bcl-2蛋白分子量为25-26KD，其C端的21个疏水氨基酸组成一个延伸的链状结构。Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域（BH1-4），并且通常有一个羧端跨膜结构域。其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。这个链可以插到细胞的膜结构中，这一结构特点与Bcl-2调节细胞凋亡的方式和能力非常有关。已经证实Bcl-2存在于线粒体外膜、核膜和内质网膜上。3、Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能分类目前已经发现的Bcl-2蛋白家族按功能可分为两类一类是象Bcl-2一样具有抑制凋亡作用，如哺乳动物的Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、A1、线虫Ced-9、牛痘病毒E1B等，另一类具有促进凋亡作用，如Bax、Bcl-Xs、Bax、Bak、Bik/Nbk、Bid和Harakiri。3、Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能Bcl-2蛋白家族按结构可分为三类（一）抗凋亡Bcl-2蛋白，含结构域BH1、BH2、BH3、BH4如Bcl-2，bclxl，中，Mcl-1和A1，通过直接与促凋亡成员作用抑制细胞死亡；（二）促凋亡蛋白Bax和Bak，含结构域BH1、BH2、BH3；它们直接参与MOM穿孔反应；（三）BH3-only蛋白，具有共同的基序，称为BH3结构域它感应不同的信号启动细胞凋亡。BH3-only蛋白已被进一步分为“增敏剂/诱导剂”，如Noxa,Bfm或Bik，可抗凋亡Bcl-2蛋白作用并中和它的抗凋亡功能，和“直接激活剂”，如Bid和Bim，它们有能力直接激活促凋亡Bcl-2蛋白BaxandBak。3、Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能Space-fillingmodelsofthestructuresofbaX,bcl-Wandbcl-XlboundtoabimbH3-regionpeptide.3、Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能3、Bcl-2蛋白家族的结构、分类与功能FunctionalinteractionsamongthetypesofmammalianBcl-2–familyproteinsatmitochondrialmembranes.4、Bcl-2信号通路简介4、Bcl-2信号通路简介BcL-2抗凋亡信号通路：①细胞抗氧化作用；Bcl-2的过度表达可减少氧自由基的产生和脂质氧化物的形成②抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质；如细胞色素C、凋亡诱导因子（AIF）等的释放③抑制促凋亡的Bax/Bak细胞毒作用；维持Bax/Bak结构稳定性，阻止二聚化反应④抑制Caspases激活；Bcl-2能结合Apaf-1和caspase9，并维持其非活化状态，阻止caspase级联反应，防止细胞凋亡。⑤维持细胞钙稳态；Bcl-2的其中一个功能为形成离子通道，它的高表达维持了线粒体内钙稳态，阻止了线粒体膜电位的下降和线粒体膜通透性转换孔的开放4Bcl-2的应用1、Bcl–2的抗体可用于免疫组织化学鉴定细胞含有抗原。Bcl–2表达量在滤泡型淋巴瘤，以及其他许多种类的癌症阳性细胞表面有相当大的增加。在某些情况下，存在或不存在的Bcl–2免疫活性检测癌症放疗病人的预后或复发的可能性的重要参照指标。2、利用反义药物封闭Bcl-2基因表达，增加肿瘤细胞对放化疗药物的敏感性。3、基于BH3-only蛋白的BH3结构域的结构基础，设计了的短肽及其修饰物。4、以Bcl-2家族蛋白为靶点模拟BH3结构小分子抑制剂成为很有潜力的可用于多种肿瘤治疗的药物。6小结一个定义两类功能三种结构四个结构域五条途径敬请各位批评指正谢谢！致谢