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PD-1/PDL-1单抗的临床应用复杂的肿瘤：免疫系统ChenDS,MellmanI.Immunity.2013.25;39(1):1-10.传统治疗锦上添花Checkpoint抑制剂开疆辟土肿瘤细胞抗原释放(肿瘤细胞)肿瘤抗原提呈启动和激活(APCs和T细胞)T细胞转运至肿瘤(CTLs)T细胞浸润进肿瘤T细胞识别肿瘤细胞杀灭肿瘤细胞肿瘤通过多种机制发生免疫逃逸•肿瘤抗原表达下调•与免疫细胞Cross-talk导致微环境中的免疫抑制增强•免疫抑制性细胞因子水平升高•免疫检查点蛋白(checkpointprotein)过表达，如PD-1/PD-L1ChenDS,MellmanI.Immunity.2013.25;39(1):1-10.ChenDS,etal.ClinCancerRes.2012;18(24):6580-7.StromalPD-L1modulationofTcellsImmunecellmodulationofTcellsPD-L1/PD-1-mediatedinhibitionoftumorcellkillingIFNg-mediatedupregulationoftumorPD-L1PrimingandactivationofTcellsPD-L2-mediatedinhibitionofTH2TcellsreceptorB7.1•PD-1（programmeddeath-1）最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡分子-1。•PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。多种肿瘤细胞表面表达PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。PD-1/PD-L1简介•目前，PD-1的配体被证实有两个，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。•PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞（APCs）、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，且许多癌组织较正常组织中的PD-L1表达水平明显上调。应用免疫组织化学方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PD-L1蛋白的表达，且PDL1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。•程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。••通过阻断PD-L1/PD-1信号通路可有效抑制肿瘤生长，可根据此设计新的对肿瘤免疫逃逸的治疗方案，来加强T细胞对肿瘤的杀伤作用。PD1/PDL1在肿瘤免疫治疗中的作用•PD-L1单抗能有效抑制局部肿瘤生长；•阻断PD-1/PD-L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增值，发挥杀伤肿瘤细胞的作用；•阻断肿瘤细胞上相关PD-L1信号可上调浸润CD8T细胞IFN-R的分泌，表明PD-1/PD-L1信号通路的阻断在以诱导免疫应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥作用；•选择抗PD-L1单抗配合肿瘤疫苗进行肿瘤免疫治疗可有效加强肿瘤疫苗的免疫激活作用，减弱肿瘤微环境对疗效的影响；•随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研究，该信号通路在免疫细胞中的作用逐渐被了解。通过阻断T淋巴细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对肿瘤细胞发起攻击的治疗方法。现已取得一定的临床疗效。PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。PD-1/PDL1单抗作用机制T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面PDL1结合，导致肿瘤免疫逃逸。PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合有了这些单抗，T细胞即可识别肿瘤细胞T细胞消灭肿瘤细胞FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗•百时美施贵宝的PD-1抑制剂(OpdivoNivolumab欧狄沃)作为末线药物治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌。PD-1单抗临床适应症-Opdivo（欧狄沃）•一线治疗Brafv600野生型不可手术切除或转移性黑色素瘤。二线治疗接受ipilimumab疗法后或BRAFv600突变抑制剂进展的晚期黑色素瘤。•二线治疗铂类药物耐药的肺非小细胞癌•二线治疗抗血管治疗失败的晚期肾癌•二线治疗接受自体干细胞移植失败的经典型霍奇金淋巴瘤•头颈部鳞癌•尿路上皮癌PD-1单抗的用法-Opdivo•规格：40mg/4ml，和100mg/10ml，溶液•用法：3mg/kg，q2w，iv60分钟•配置：0.9%氯化钠溶液稀释至1mg/ml-10mg/ml，轻柔混合，不要摇动，输液结束后0.9%氯化钠溶液冲洗皮条•储存：制备后室温不超过4小时（含输注时间）；2-8度下不超过24小时，禁止冷冻•输注：无菌，无致热反应，低蛋白结合，含0.2-1.2微米过滤器，无需抗过敏药物预处理•儿童：尚未确定安全性及有效性•肾受损：有肾受损患者无剂量调整建议•肝受损：轻度肝损无剂量调整建议，中重肝损患者资料缺乏•生育：致畸风险，停药后5月内避孕•哺乳：用药期间终止哺乳PD-1单抗的用法-OpdivoPD-1单抗的不良反应-Opdivo•免疫性肺炎（1）发生率约0.9-6%，出现时间25天-13.5个月（2）糖皮质激素治疗，泼尼松40mgqd，效果佳，改善至1级逐渐减量，减量至少1个月，缓解后再使用Opdivo未再出现免疫性肺炎•免疫性结肠炎（1）发生率2%，中位出现时间1-6个月。各种原因腹泻20%（2）糖皮质激素治疗，效果佳，治疗时间3天-2.4个月•免疫性肝炎（1）发生率1%，肝酶或胆红素异常发生率9%-20%（2）糖皮质激素治疗，泼尼松40mgqd•免疫性肾炎（1）发生率0.7%，出现时间0.8-6个月，肌酐升高22%（2）糖皮质激素治疗，泼尼松40mgqdPD-1单抗的不良反应-Opdivo•免疫性甲减（1）发生率分别为8%，出现时间24天-11.7个月（2）使用Opdivo过程中补充甲状腺素•免疫性甲亢（1）发生率3%，出现时间1.6月（2）糖皮质激素和他巴唑治疗PD-1单抗的不良反应-Opdivo•其他不良反应（1）葡萄膜炎，胰腺炎，脱髓鞘病，自身免疫性神经病变，血管炎等自身免疫性疾病（2）皮疹（20%），疲乏，呼吸困难，骨骼肌肉痛，食欲减退，咳嗽，恶心和便秘等（3）肺感染（4）电解质紊乱，血象下降PD-1单抗的不良反应-Opdivo以下情况停药•2级免疫性肺炎（3级永久禁用）•2级免疫性结肠炎（4级永久禁用）•3级甲亢（keytruda有该项，opdivo无该项）•ASL/ALT大于正常上限3倍或总胆红素大于正常上限1.5倍（分别达5倍或3倍永久禁用）•肌酐大于正常上限1.5倍（6倍永久禁用）•恢复到1级以下可重新用药PD-1单抗的剂量调整-Opdivo•默沙东的（Keytrudapembrolizumab，可瑞达）用于治疗不再对其它药物响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。•一线治疗Brafv600野生型不可手术切除或转移性黑色素瘤。二线治疗接受ipilimumab疗法后或BRAFv600突变抑制剂进展的晚期黑色素瘤。•已获批单药一线治疗、二线或多线治疗，及与培美曲赛/卡铂联合治疗非携带EGFR或ALK基因突变和EGFR或ALKTKI耐药的患者。（一线PD-L1呈高水平表达（肿瘤比例得分[TPS]≥50%），二线PD-L1表达呈阳性（肿瘤比例得分[TPS]≥1%））•二线治疗铂类耐药的转移性头颈部鳞癌•尿路上皮癌•经典型非霍奇金淋巴瘤•MSI-H/dMMR变异实体肿瘤PD-1单抗临床适应症-Keytruda(可瑞达)PD-1单抗的用法-Keyruda•规格：50mg冻干粉或100mg/4mL溶液•用法：2mg/kg，q3w，iv大于30分钟；肺癌中有推荐使用Keytruda200mgq3w或Keytruda10mg/kgq2-3w，治疗上限2年•配置：干粉加入2.3ml灭菌注射用水，沿瓶壁注入瓶内，浓度为25mg/ml，轻柔混合，不要摇动，再将所需体积keytruda移至0.9%氯化钠溶液稀释至1mg/ml-10mg/ml，输液结束后0.9%氯化钠溶液冲洗皮条•储存：制备后室温不超过4小时（含输注时间）；2-8度下不超过24小时，禁止冷冻•输液皮条：无菌，无致热反应，低蛋白结合，含0.2-0.5微米过滤器PD-1单抗不良反应及剂量调整-Keytruda•与Opdivo类似PD-1单抗使用期间的血液学监测项目•血细胞计数•肝肾功能电解质•尿常规•T3,T4，TSH•脂肪酶•淀粉酶•心电图PD-1单抗的输液反应指南•急性输液反应（包括细胞因子释放综合征、血管性水肿、过敏性休克或过敏性反应）•与过敏性/超敏反应不同，尽管这两种不良事件的某些表现相同•输液反应通常在药物输注时或输注后不久发生症状和体征，并通常在输液完成后的24小时内消失输液反应的体征和症状•过敏反应/超敏反应、关节疼痛、支气管痉挛、咳嗽、头晕、呼吸困难、疲劳、头痛、高血压、低血压、肌痛、恶心、皮肤瘙痒、寒战/寒颤，出汗、肿瘤疼痛、荨麻疹和呕吐。输液反应治疗指南NCICTCAE分级治疗后续给药的预处理1级轻度反应：无需暂停输液，无需干预根据患者医学病症，加强监测生命体征，直到医生判断病情稳定无2级需要中断输液，但对于对症治疗停止输液其他适当的药物治疗：静脉输液抗组胺药物NSAIDS对乙酰氨基酚麻醉剂加强生命体征监测，直到病情稳定如果停止输注后1小时内症状消失，则可以按原来输液速度的50%重新开始，否则，应直到症状缓解再进行给药，且患者在下次给药前预先用药治疗接受了充分的预防用药但仍出现2级毒性的患者，应永久停药患者在输注前，可预先给予1.5h±30分钟的以下药物治疗：口服50mg苯海拉明（或等同剂量的抗组织胺）口服500-1000mg对乙酰氨基酚（或等同剂量的止痛药）NCICTCAE分级治疗后续给药的预处理3级或4级停止输液无后续给药3级：症状持续时间延长（即，不能迅速对对症用药和/或输注短暂中断出现反应）：初步改善后症状复发：因临床后遗症（如肾功能不全、肺浸润）需住院治疗4级：危及生命：需升高血压药物或呼吸机支持其他适当的药物治疗：静脉输液抗组胺药物NSAIDS对乙酰氨基酚麻醉剂氧气升高血压药物皮质类固醇肾上腺素类加强生命体征监测，直到病情稳定可能需要住院治疗患者应永久停药应在床边配备适当的急救设备，并且在给药期间应随时能联系到医生•PD-1抑制剂是抗癌药的突破性机理，除了黑色素瘤之外，在肾癌、肺癌、头颈癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤等多个适应症显示疗效。业界认为，黑色素瘤适应症的市场潜力有限，PD-1/PD-L1免疫疗法的前景仍依赖于其它肿瘤，如非小细胞肺癌（NSCLC）。美国前总统卡特为PD-1抑制剂“代言”美国前总统卡特因为黑色素瘤脑转移在2015年8月开始使用PD-1抑制剂Keytruda,12月份磁共振检查宣布未找到可见肿瘤，2016年3月卡特在家乡宣布在医生的建议下停药，卡特康复了！不仅仅是恶性黑色素瘤，PD-1抑制剂目前已经陆续被美国FDA和欧盟EMA批准用在非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤的治疗中，头颈部鳞癌也正在审批当中。