PD-1及PD-L1单克隆抗体的研究进展

PD-1/L1单抗目前最热门免疫疗法靶点（现象）PD-1/L1抗体作用机制适应症拓展（广谱抗癌）联合用药（发展方向）国内厂商的适应症以及联合用药的布局情况目录PD-1/L1靶点——目前最热门免疫疗法靶点0.5511.247.357.575.780.10.35.71439.171.7111262.72%57.59%52.59%29.65%0.00%50.00%100.00%150.00%200.00%250.00%300.00%0501001502002502014年2015年2016年2017年2018年2019年O药/K药的市场规模OpdivoKeytruda增长率全球首个PD-1/L1抗体Opdivo于2014年7月在日本上市，Keytruda于2014年9月在美国上市。2019年，Opdivo和Keytruda销售额分别达到80.1亿美元和111亿美元，年化增长62.4%。所以PD-1/L1抗体有望成为全球销售额最大的药品品类。“KO”大战中，为什么K药会后来居上？国内获批的PD-1单抗产品名称商品名生产企业上市时间获批适应症零售价PAP后首年治疗费用纳武利尤单抗欧狄沃（Opdivo）百时美施贵宝2018年6月1、二线驱动基因阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌2、二线PD-L1表达阳性的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌；3、三线晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌100mg:9260元40mg:4591元22.24（60kg）帕博丽珠单抗可瑞达（Keytruda）默沙东2018年7月1、二线不可切除或转移性黑色素瘤2、联合培美曲塞和铂类化疗，一线EGFR-/ALK-的局部晚期或转移性NSCLC3、联合化疗（卡铂+紫杉醇）一线转移性鳞状NSCLC4、单药一线PD-L1表达阳性的NSCLC5、二线食管癌100mg:17918元32.25（60kg）特瑞普利单抗拓益君实生物2018年12月1、二线不可切除或转移性黑色素瘤2、治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者240mg:7200元10.08信迪利单抗达伯舒信达生物/lily2018年12月1、三线复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤2、联合力比泰和铂类化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌100mg:2843元10.23（医保价格）卡瑞利珠单抗艾瑞卡恒瑞医药2019年5月1、三线复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤2、二线接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌3、二线治疗晚期食管鳞癌4、联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌。200mg:19800元11.88替雷利珠单抗百泽安百济神州2019年12月1、三线复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）2、二线局部晚期或转移性尿路上皮癌3、一线联合化疗治疗非鳞状NSCLC（审批中）4、一线治疗晚期鳞状NSCLC（审批中）100mg:10688元10.69截止2020年3月31日，全球市场已经批准7个PD-1单抗上市，其中我国NMPA共批准6款PD-1抗体药物于国内上市，涉及6个公司约10种适应症，当前获批适应症最多的是各类型非小细胞肺癌和复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤。国内在研的PD-1单抗药品代码生产企业适应症临床阶段GLS-010誉衡药业递交NDA适应症：复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤递交NDAAK105中山康方/正大天晴III期临床试验适应症：非小细胞肺癌2018年开启临床III期HLX10复宏汉霖III期临床试验适应症：胃癌，非小细胞肺癌2019年开启临床III期Cemiplimab赛诺菲III期临床试验适应症：非小细胞肺癌2019年开启临床III期SCT-I10A神州细胞III期临床试验适应症：头颈部鳞状细胞癌2019年开启临床III期CS1003基石药业III期临床试验适应症：肝细胞癌2019年开启临床III期Spartalizumab/PDR001诺华II期临床试验适应症：肝细胞癌，鼻咽癌2018年开启临床II期杰诺单抗/GB226嘉和生物II期临床试验适应症：宫颈癌，胸腺癌，B细胞非霍奇金淋巴瘤，腺泡状软组织肉瘤，复发和难治外周T细胞淋巴瘤2018年开启临床II期截至2020年3月31日，我国还有15款处于临床或上市申请阶段的抗PD-1抗体，其中一个已经递交NDA，获批上市在即，另外还有5家企业适应症处于临床III期，4家处于II期，其余在I期。药品代码生产企业适应症临床阶段HX008中山康方II期临床试验适应症：黑色素瘤，胃腺癌以及微卫星高度不稳定实体瘤，局部晚期或转移性胃癌，转移性三阴性乳腺癌2018年开启临床II期BAT1306百奥泰II期临床试验适应症：EBV相关性胃癌2019年开启临床II期LZM009丽珠单抗晚期实体瘤2018年开启临床I期F520新时代药业晚期肿瘤2018年开启临床I期SG001石药集团恶性肿瘤2019年开启临床I期hAB21/STW204思坦维生物晚期恶性实体瘤2019年开启临床I期609A三生国健局部晚期/转移性实体瘤2019年开启临床I期全球获批上市的PD-L1单抗中文名产品名称生产研发企业首个适应症获批机构/时间获批适应症我国零售价（RMB）阿替利珠单抗Tecentriq（T药）罗氏/基因泰克FDA：2016年5月（膀胱癌）NMPA：2019年2月（联合化疗一线治疗广泛期的小细胞肺癌）1、二线驱动基因（EGFR、ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌2、一线联合化疗PD-L1高表达、EGFR/ALK-的晚期非鳞状和鳞状NSCLC3、尿路上皮癌4、二线膀胱癌1200mg:参考美国98000元，土耳其18000元度伐利尤单抗Imfinz（I药）阿斯利康FDA：2017年5月（晚期膀胱癌）NMPA：2019年12月（不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC））1、二线不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）2、晚期膀胱癌120mg:6066元500mg:18088元N/ABavencio（B药）辉瑞/默克FDA：2017年3月（默克尔细胞癌）、5月（尿路上皮癌）1、12岁以上青少年及成人的转移性默克尔细胞癌（一种罕见皮肤癌）2、二线治疗铂类化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌N/APD-L1抗体竞争相对缓和。全球目前只有3个上市，其中两个获批国内上市，尚未有国内药企的PD-L1单抗获批上市。国内在研的PD-L1单抗药品编号/通用名厂家适应症临床阶段TQB2450正大天晴联合安罗替尼治疗一线广泛期小细胞肺癌临床III期SHR1316恒瑞医药/盛迪亚复发/转移阶段未经系统性治疗的PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者临床III期KN035康宁杰瑞/思路迪联用吉西他滨/铂类药物治疗胆管癌临床III期CS1001基石药业非小细胞肺癌临床III期国内药企PD-L1单抗研发进度靠前的主要是天晴、恒瑞等这几家公司，适应症主要集中在肺癌和胆管癌。PD-1和PD-L1单抗有什么区别？目前最热门免疫疗法靶点（现象）PD-1/L1抗体作用机制适应症拓展（广谱抗癌）联合用药（发展方向）国内厂商的适应症以及联合用药的布局情况目录PD-1/L1抗体作用机制——T细胞的激活PD-1/PD-L1抗体通过激活人体自身的免疫系统杀伤肿瘤。活化的T细胞才具有免疫反应和调节作用T细胞的完全活化依靠“双信号”系统调控：第一信号来自于T细胞的TCR（T细胞受体）与APC细胞的MHC（主要组织相容性复合体）的特异性结合，即T细胞对抗原识别；第二信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞（APC）表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。=15042PD-1/L1抗体作用机制——T细胞的激活第二信号分为：正性共刺激分子和负性共刺激分子（油门和刹车）。人体为避免过度活跃的免疫应答导致过度的炎症反应和自身免疫性疾病，演化出类似刹车机制的负性共刺激分子，即免疫检查点。肿瘤细胞及肿瘤微环境通过上调免疫检查点分子特异性受体（如PD-L1/L2）过度表达，模拟人体本能的负向共刺激作用，从而逃脱活化T细胞等人体免疫监视与杀伤，从而实现免疫逃逸。PD-1/PD-L1抗体能够避免两者的结合，促进APC激活T细胞，从而杀伤肿瘤。=15042PD-1与PD-L1两种抗体的比较PD-1单抗作用在T细胞，PD-L1作用在肿瘤细胞PD-L1单抗用量大于PD-1单抗，PD-1单抗每次注射200-350mg；PD-L1单抗每次注射600-1200mg（产能/成本）PD-1单抗与PD-L1单抗的副作用略有不同：PD-1特有副作用间质性肺炎、心肌炎等（PD-L1单抗更安全）对EGFR/ALK突变的疗效（PD-1单药无效，而PD-L1有明显效果）。公司药品名称靶点规格用量平均年用量（g）用法BMSOpdivoPD-140mg/4mL100mg/10mL240mg/次2周一次6.24稀释后，静脉注射30分钟MerckKeytrudaPD-150mg200mg/次3周一次3.4稀释后，静脉注射30分钟罗氏TecentriqPD-L11200mg/20mL1200mg/次3周1次20.4稀释后，静脉注射60分钟默克/辉瑞BavencioPD-L1200mg/10mL800mg/次2周1次20.8稀释后，静脉注射60分钟阿斯利康ImfinziPD-L1500mg/10mL120mg/2.4ml10mg/kg2周一次15.6（按60kg计算）稀释后，静脉注射60分钟赛诺菲/再生元LibtayoPD-1350mg/7mL350mg/次3周一次5.95稀释后，静脉注射30分钟目前最热门免疫疗法靶点（现象）PD-1/L1抗体作用机制适应症拓展（广谱抗癌）联合用药（发展方向）国内厂商的适应症以及联合用药的布局情况目录适应症拓展（广谱抗癌）适应症Keytruda（PD-1）Opdivo（PD-1）Tecentriq（PD-L1）非小细胞肺癌一线单药一线联合化疗二线单药二线单二线单药一线联合化疗、贝伐单抗治疗非鳞非小细胞肺癌黑色素瘤一线单药辅助治疗一线单药或联合伊匹木单抗辅助治疗二线单药肝癌二线单药二线单药胃或胃食管连接腺癌三线单药日本：三线单药三阴性乳腺癌一线联合白蛋白紫杉醇肾癌一线单药一线联合阿昔替尼一线联合伊匹木单抗二线单药尿路上皮癌一线单药二线单药二线单药一线单药二线单药头颈鳞癌一线单药一线联合化疗二线单药二线单药小细胞肺癌二线单药三线单药一线联合化疗适应症拓展（广谱抗癌）适应症KeytrudaOpdivoTecentriq（PD-L1）MSI-H/dMMR实体瘤（结直肠癌为主）二线单药二线单药或联合伊匹单抗食管癌二线单药经典霍奇金淋巴瘤四线单药（成人和儿童）四线单药（成人）默克细胞癌一线单药（成人和儿童）宫颈癌二线单药纵隔B细胞淋巴瘤三线单药胸膜间皮瘤日本：二线单药子宫内膜癌一线联合仑伐替尼已上市9款PD-1/PD-L1抗体的获批适应症已经涵盖了肺癌、肝癌、尿路上皮癌、胃癌等18种肿瘤。在各个癌种中，也往往从后线治疗向一线、辅助/新辅助治疗拓展，联用方案的探索也在快速推进，获批适应症正在逐渐增加，适用的肿瘤病人群体不断扩大。适应症Nivolumab（O药）Pembrolizumab（K药）黑色素瘤（一线）2015.10.01黑色素瘤（二线）2014.12.222014.09.04黑色素瘤（辅助治疗）2017.12.202019.02.15NSCLC（一线）2016.10.24NSCLC（二线）2015/03/042015/10/092015.10.02鳞状NSCLC（一线）2018.10.30非鳞状NSCLC（一线）2017.05.