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曲妥珠单抗在晚期乳腺癌的应用材料编号:2015，10－Herceptin-ACE-2013,10声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为：•HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。•乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。T-DM1在中国尚未上市帕妥珠单抗在中国尚未上市仅供医学、药学专业人士参考2015，10－Herceptin-ACE-2013,10目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）–曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）–曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）H0649g：曲妥珠单抗单药2/3线治疗曲妥珠单抗单药治疗HER2过表达的MBC(N=222)1或多个化疗方案治疗后复发的MBC3+/2+HER2过表达可评估疾病体力状态良好平均年龄(岁)(范围)50(28-81)高加索裔(%)85HER2过表达3+(%)78淋巴结阳性4个(%)49入组时3个转移部位36既往蒽环类/放疗/内分泌治疗(%)94/71/57中位无病间期(月)17CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.研究终点主要研究终点：ORR次要研究终点：反应持续时间：第一次有效到疾病进展TTP至治疗失败时间（TTF）：从入组到进展，死亡，治疗中断，开始新的抗肿瘤治疗H0649g：中位随访12.8m-ORRCobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.IHC3+亚组的总缓解率IHC2+亚组(18%vs.6%，P=0.06)H0649g：中位随访12.8m-TTP，TTF，OS1。CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.2。SmithIE.AnticancerDrugs.2001Dec;12Suppl4:S3-10100806040200051015202530OS(%)OS中位13.0个月时间(月)中位TTP：3.1个月中位TTF：2.4个月治疗有反应人群中位TTF：11个月中位反应持续时间：9.1个月ITT人群中位OS13个月IHC3+中位OS达16.4个月2H0649g：曲妥珠单抗单药治疗中度重度不良事件10%的患者(%)0204060轻度呼吸困难头疼腹泻咳嗽呕吐寒战恶心发热乏力疼痛CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.H0649g：曲妥珠单抗单药治疗CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.输液相关症状020406080100头痛呕吐恶心呼吸困难疼痛发热寒战症状不良事件发生率(%)首次输注后续输注H0649g：小结在关键性多中心、开放性的曲妥珠单抗单药二/三线治疗的II期临床研究中，入组了222名HER2阳性MBC患者曲妥珠单抗的起始剂量为4mg/kg，之后2mg/kg，每周一次，直至PD在已经接受过其他治疗的患者中总疗效仍达15%缓解者中位TTF11个月，这些患者既往化疗TTF5.4个月研究还显示：HER2表达越高疗效越显著，ORR达到18%，中位生存期16.4个月CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.SmithIE.AnticancerDrugs.2001Dec;12Suppl4:S3-10.目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）–曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）H0648g：曲妥珠单抗+CT－研究设计与入组P(n=96)H+P(n=92)AC(n=138)H+AC(n=143)MBCHER2IHC2+/3+无CT治疗MBC可评估疾病KPS60%既往无蒽环类既往有蒽环类患者(n=469)CT=化疗;H=曲妥珠单抗;AC=阿霉素+环磷酰胺;P=紫杉醇SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.H0648g：曲妥珠单抗联合化疗曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2过表达的转移性乳腺癌既往未接受针对MBC的化疗HER2表达3+/2+可评估病灶体力状态良好SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.辅助未用蒽环类：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和环磷酰胺600mg/m2既往接受过蒽环类辅助治疗：紫杉醇175mg/m2研究终点SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:783-792主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时间以及截止到1999年10月的生存时间H0648g：曲妥珠单抗联合化疗－基线特征SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.H0648g：增加曲妥珠单抗显著提高疗效/生存结果SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.化疗+H(N=235)化疗(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)中位TTP(月)7.44.67.86.16.93.0P值HR(95%CI)0.0010.51(0.41-0.63)0.0010.62(0.47-0.81)0.0010.38(0.27-0.53)中位TTF(月)6.94.57.25.65.82.9P值HR(95%CI)0.0010.58(0.47-0.70)0.0010.67(0.52-0.86)0.0010.46(0.33-0.63)中位OS(月)25.120.326.821.422.118.4P值HR(95%CI)0.0460.80(0.64-1.00)0.160.82(0.61-1.09)0.170.80(0.56-1.11)H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.0204060801000510152025化疗+H(n=235)化疗(n=234)时间(月)PFS(%)P0.001H0648g：曲妥珠单抗联合A/EC显著延长PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC(n=138)时间(月)PFS(%)P0.0010204060801000510152025H0648g：曲妥珠单抗联合紫杉醇显著延长PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.0204060801000510152025HP(n=92)P(n=96)时间(月)PFS(%)P0.001H0648g：联合曲妥珠单抗后显著改善缓解率和缓解时间化疗+H(N=235)化疗(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)CR（%）838482PR（%）432848383415ORR（%）503256424117P值0.0010.020.001中位缓解持续(月)9.16.19.16.710.54.5P值0.0010.0050.01SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长OSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.化疗+H(n=235)化疗(n=234)时间(月)OS(%)P=0.0460204060800510152025100H0648g：曲妥珠单抗联合A/EC----OSSlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC(n=138)时间(月)OS(%)100015105090807060504030201020253035404550P=0.16H0648g：曲妥珠单抗联合紫杉醇----OSP+H(n=92)P(n=96)时间(月)OS(%)P=0.17100908070605040302010050454035302520151050SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇－OS(IHC3+亚组)SmithIE.AnticancerDrugs2001;12(Suppl4):S3-S10.1.017.924.8+40%0.60.80.40.20051015202530354045时间(月)OSHP(n=68)P(n=77)安全性分析：SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344:783-792各亚组中超过10%患者出现过的不良反应事件H0648g：小结临床前资料表明曲妥珠单抗能提高紫杉醇的抗肿瘤活性一线曲妥珠单抗联合治疗结果显示联合曲妥珠单抗比单独化疗获得更显著疗效。总缓解率由32%增加到50%，整体中位生存期由20.3月延长至25.1月1998年曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性MBC的二线或三线治疗方案及其与紫杉醇联合应用的一线方案首先在美国被批准，随后陆续有72个国家接受了上述用药方案SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线的方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗