房颤的药物治疗及进展(ppt)

房颤的药物治疗及进展(ppt)优选房颤的药物治疗及进展一不：不治疗二不：抗凝治疗不规范，不按照特定方案进行抗凝三不：治疗不达标，抗凝患者60%以上INR1.8，76%患者抗凝在目标范围时间40%房颤治疗“三不现象”疾病风险率(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房颤是卒中强烈的独立危险因素风险比3.42.44.34.8卒中发生率（‰）P＜0.001AF：房颤；CHD：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血压051015202550–5960–6970–7980–89Age(years)AttributableriskofstrokefromAF(%)Framingham心脏病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例数9221319275房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增房颤患者的卒中风险分级Gageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008CHADS2计分指导抗凝Congestiveheartfailure(1point)Hypertension(1point)Age≥75yrs(1point)Diabetes(1point)Stroke/TIA(2point)计分药物选择（记分）（建议）0阿司匹林（I/A）1阿司匹林或华法林（IIa/B）≥2华法林（I/A）CHADS2评分系统C–充血性心力衰竭1H–高血压1A-年龄≥751D-糖尿病1S2-TIA/脑卒中2根据CHADS2评分得出的房颤的卒中风险脑卒中发生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2得分AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006用CHADS2评估房颤卒中风险1.92.845.98.512.518.2051015200123456卒中相对危险度下降[95%CI]华法林抗凝效果和地位受到认同---与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62％1.Hartetal.AnnInternMed1999.*对照组的患者允许使用安慰剂AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]100500–50–100华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂62%(48–72%)房颤卒中预防—华法林优于阿司匹林N=2,837205次卒中对所有卒中而言，危险下降:36%(95%CI,14–52%)对缺血性卒中而言，危险下降46％(95%CI,27–60%)相对危险度下降[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999100500–50–100华法林差于阿司匹林华法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林存在诸多临床使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中颅内出血治疗范围对新型口服抗凝药物的期许新的抗凝药应该具有以下特点:抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性服用方法简单较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用不需频繁监测新型抗凝药物的研发：单靶点（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！抑制-Xa抑制-IIa‘共同凝血路径的第一步'‘最终的共同路径'抑制凝血酶爆发式生成抑制凝血酶活性凝血以外的作用有限凝血以外的作用很多对血小板聚集无影响血小板抑制不影响初级止血功能影响初级止血功能对APC激活无影响抑制凝血酶导致的APC激活无“反弹”的证据与“反弹”有关联治疗窗宽治疗窗窄抑制Xa还是抑制IIa?从药理学上考量新型口服抗凝药物药理学性质比较性质利伐沙班阿哌沙班依度沙班达比加群靶点Xa因子Xa因子Xa因子凝血酶前体药物否否否是生物利用度80%60%50%6%给药剂量o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.b.i.d.(o.d.)半衰期7-11h12h9-11h12-14h肾排泄33%(66%)25%35%80%监测否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白新型口服抗凝药研究名称直接凝血酶抑制剂达比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制剂利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝药物VS.华法林（房颤卒中预防领域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成利伐沙班的药学性质口服生物利用度高(80-100%)起效迅速(血药浓度达峰时间，2-4小时）平均终末半衰期为7-11h双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄不受饮食限制无需凝血功能监测--利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究•全球45个国家、1178中心、超过14000例患者参与•房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、双模拟的III期临床试验•结果发表于《新英格兰医学杂志》主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞房颤患者随机双盲/双模拟(n~14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg华法林INR目标值-2.5(2.0-3.0)ROCKETAF-研究设计*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10％危险因素•CHF•高血压•年龄75•糖尿病或•脑卒中,TIA或全身性栓塞至少需要2或3项*人口统计学基线特征利伐沙班组（N=7081)华法林组(N=7090)CHADS2评分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血压(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718入选患者平均CHADS2评分为3.5达到预设的非劣效性终点利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林01234560120240360480600720840960华法林组HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值非劣效性:0.001随机分组后天数累积事件发生率(%)利伐沙班组利伐沙班组华法林组事件发生率1.712.16利伐沙班治疗期间的疗效显著优于华法林利伐沙班华法林事件发生率1.722.16HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值优效:0.018随机分组后天数累积事件发生率(%)相对风险下降21%利伐沙班组大出血事件及临床相关非大出血事件发生率与华法林相当事件发生率(%)P=0.58P=0.35颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林事件发生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相对风险下降34%相对风险下降34%相对风险下降31%ROCKETAF研究：疗效•利伐沙班预防卒中和非中枢神经系统全身性栓塞的疗效不劣于华法林•在服药的患者中，利伐沙班的疗效显著优于华法林•心肌梗死和全因死亡发生率有降低趋势安全性•利伐沙班组出血事发生率与华法林相当•颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林•胃肠道不适未见增加结论•在中、高危房颤患者中，利伐沙班已被证实可以替代华法林•在服药的患者中，利伐沙班优于华法林经皮左心耳堵闭术左心耳与心源性血栓90%的非瓣膜病房颤患者的心源性血栓来自左心耳在瓣膜性房颤，40％～60％OdellJA,etal.AnnThoracSurg,1996,61:565-9用于经皮左心耳堵闭的器械左心耳堵闭器Amplatzer伞LAA堵闭器植入后的内膜覆盖情况-1NakaiT,etal.Circulation,2002;105:2217房颤的药物治疗抗凝治疗，预防栓塞性事件控制心室率-洋地黄类-β阻滞剂-钙拮抗剂-胺碘酮转复和维持窦性心律房颤的治疗程序心室率控制的标准静息时室率60～80次/min运动时室率90～115次/min可用运动试验分析运动耐量严格控制与宽松控制心室率的比较房颤短期迅速心室率控制的药物及静脉应用剂量药物名称起效时间控制效能负荷量（IV）维持量（IV）副作用适应证长期口服维持量地高辛数h↓0.25mg/2h总量至1.5mg0.125-o.25mg/d中毒老年人心衰0.125-0.375mg/d地尔硫卓数min↓↓5-15mg/h心衰注意所有病人120-360mg/d维拉帕米数min↓↓N/A负性肌力所有病人120-360mg/d艾司洛尔数min↓↓0.05-0.2mg/(kg.min)负性肌力所有病人N/A美托洛尔数min↓↓N/A负性肌力所有病人50-200mg/d房颤短期迅速心室率控制地高辛起效缓慢，平均9.5h才达到效果，失效快（50%患者），有研究不优于安慰剂地高辛对合并左心功能不全效果好，但不适合控制阵发性房颤的心室率钙拮抗剂、β阻滞剂注意负性肌力作用胺碘酮较小影响心功能，应用后30-60min内心室率即开始减慢，但是胺碘酮不能被推荐用于持续24-48h，除非患者已接受了抗凝治疗或经TEE证实左房无血栓；转复后心动过缓较多急性血流动力学不稳定－电复律！？房颤的药物治疗抗凝治疗，预防栓塞性事件控制心室率-洋地黄类-β阻滞剂-钙拮抗剂-胺碘酮转复和维持窦性心律房颤的治疗程序药物转复与维持房颤转复新发房颤—成功率70%-80%－静脉：普罗帕酮、胺碘酮、Dofetilide、Ibutilide－口服：普罗帕酮300～600mg顿服--vernakalant（维纳卡兰）：90min内转复率47%-78%持续房颤—成功率低维持窦律I类药：普罗帕酮Ⅲ类抗心律失常药物-胺碘酮、Dofetilide、索他洛尔、决奈达隆房颤的药物治疗抗凝治疗，预防栓塞性事件控制心室率-洋地黄类-β阻滞剂-钙拮抗剂转复和维持窦性心律房颤的治疗程序房颤＜48h的处理程序房颤持续时间＜48h控制心室率，考虑抗凝治疗、观察能否自行复律及时电复律或药物复律血流动力学稳定复发少、或初发抗心律失常治疗无抗心律失常治疗血流动力学不稳定复发较频对房颤反复发作患者，按阵发性房颤抗凝处理AF≥48h的管理建议不抗心律失常治疗血液动力学不稳定或反复发作血液动力学稳定，不经常复发，或第一次发作持续华法林1-2月控制复发抗心律失常治疗控制心室率，开始抗凝(肝素和/或华法林或阿斯匹林)持续1年长期抗凝，控制心室率或持续1年华法林3-4周电复律或药物复律转复和维持窦性心律-直流电体外、体内转复-房颤的起搏治疗-房颤的经导管