抗凝药的实验室监测

抗凝药的实验室监测概念抗凝血药（anticoagulants）:是一些干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。抗凝药物的作用靶点及发展历史2008年p.oⅡa和Ⅹa因子抑制剂2002年磺达肝素iv（ATⅢ+Ⅹa）1990年阿加曲班iv（Ⅱa）1980年低分子肝素ih（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）1940年华法林p.o(Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ,C,S)1935年普通肝素iv（ATⅢ+Ⅹa+Ⅱa）多靶点向单一靶点发展抗凝药物的分类各种抗凝药物实验室抗凝监测传统抗凝时代（调整剂量）华法林：INR肝素：APTT、抗Xa活性测定、ACT低分子肝素：抗Xa活性测定新型口服抗凝剂（观察效果）安全性和有效性优于传统抗凝利伐沙班、阿哌沙班：改良的抗Xa活性测定达比加群：抗Ⅱa活性测定、Ecarintime、dTT华法林治疗的监测华法林的作用机制华法林，维生素K在凝血因子羧化中的作用(1)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需要维生素K的γ-谷氨酰羧基化才能发挥生物活性(2)γ-谷氨酰羧基化需要还原型维生素K（维生素KH2）(3)华法林等口服抗凝剂是维生素K环氧化物还原酶的竞争性抑制剂，通过抑制维生素K环氧化酶还原酶而阻断维生素KH2的形成华法林对PC的影响维生素K依赖因子：FⅦ、FⅡ、FⅩ、FⅨ和蛋白C。应用华法林后，不同蛋白质降低的时间分别为：蛋白C（6h）、FⅦ（2d）、FⅡ（6d）、FⅩ（6d）。服华法林初期（2d），蛋白C水平降低早于凝血因子。患者由于抗凝血功能减弱而出现短暂的高凝状态。•皮肤坏死（用药后的第3～8d）•皮下脂肪内的毛细血管栓塞•广泛的微静脉血栓•静脉血栓形成12纤维蛋白原纤维蛋白凝块内源途径11981052外源途径组织因子7华法林的作用机制APTTPTPT反映4种维生素K依赖因子中的三种：□FⅡ（凝血酶原）□FⅦ□FⅩ华法林的作用□抗凝效果：减少FⅦ，效果相对较弱，起效需2d。□抗栓效果：减少FⅡ和FⅩ，作用重要，起效需6d。凝血酶原时间：PT凝血酶原时间比值(PTR)国际标准化比值(INR)参考值为9.8-12.1s；待测者的结果超过正常对照3s以上有临床意义。用病人PT值/正常人PT值来表达；其参考值为0.80-1.15。INR=(PatientPTMNPT(MeannormalPT)(ISI百分比活性秒数(S)PT结果的报告方式监测范围132.5~3.0心肌梗死、动脉血栓和人工瓣膜置换2.5~3.0反复性深静脉血栓形成和反复性肺栓塞2.0~2.8治疗深静脉血栓形成、肺栓塞和一过性脑缺血发作2.0~2.5腰部、股骨骨折手术1.5~2.5预防深静脉血栓形成INR范围疾病口服华法林治疗检测的控制INR为2-3，INR低于2，说明口服抗凝剂剂量不够，需要增加药物剂量；INR大于3，有出血的风险影响华法林药效的因素1.影响华法林吸收的：考来烯胺（消胆胺）、胃粘膜保护剂（硫糖铝）2.诱导肝药酶：抗结核药（利福平、利福喷汀）；皮质激素抑制剂（氨鲁米特、米托坦、波生坦）；抗癫痫药（卡马西平、苯妥英钠、巴比妥类）；安体舒通（螺内酯）3.影响维生素K的因素4.影响凝血因子的因素：雌激素、口服避孕药维K缺乏的原因1.影响维K的摄入：新生儿，禁食。2.影响维K的吸收：肠道病变，胆道阻塞。3.影响维K的利用：双香豆素类（华法林），杀鼠剂（抗凝作用可持续51天-13月）。4.影响维K的合成：长期抗生素（尤其是头孢类抗生素）使用。头孢类抗生素干扰凝血的机制1.减少VK的合成：（包括广谱抗生素）肠道菌群失调导致维生素K合成吸收障碍。2.干扰VK的利用：含有N-甲基硫化四氮唑（N-MTZ）基团的头孢菌素，可与维生素K竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化。含有N-MTZ的头孢类抗生素代表药物有：头孢哌酮、拉氧头孢、头孢美唑、头孢唑林。肝素类抗凝药治疗的监测普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性肝素类抗凝药作用机制示意图ACCP抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗IIa活性7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175实验室监测肝素类抗凝药治疗的指标活化的部分凝血活酶时间（APTT）活化的凝血时间（ACT）抗Xa因子活性测定（Anti-Xa）抗凝血酶活性测定(ATa)血小板计数肝素监测之APTT普通肝素的治疗目标：1.5~2.5倍APTT基线值。优点：APTT检测方便快速。缺点：受影响因素较多，不能监测低分子肝素同剂量肝素测得的APTT受血浆肝素中和蛋白（如血小板第4因子）和因子Ⅷ浓度的影响，而因子Ⅷ常在急性反应，如妊娠急性血栓形成和大手术时增高。一般适用于DVT、不稳定性心绞痛和急性心肌梗死后溶栓后静脉肝素的监测（肝素治疗浓度一般为0.3-0.7U/ml）12纤维蛋白原纤维蛋白凝块内源途径11981052外源途径组织因子7APTTPT引自：血栓与止血百家争鸣肝素监测之ACT反映内源凝血系统各凝血因子的综合情况。大剂量肝素化血液（超过1.0U/ml，如体外循环、血液透析等）时的监测指标。体外循环：肝素浓度可达4-5U/ml，一般要求ACT400-480sPCI:ACT在250-350s(无Ⅱb/Ⅲa)ACT200s(联用Ⅱb/Ⅲa)拔除鞘管：ACT降至150-180s缺点：结果与肝素浓度的相关性尚存争议，干扰因素多，无法标准化，另外，价格贵。肝素监测之抗Xa因子活性测定建立实验室基于APTT的普通肝素监测范围。监测狼疮抗体阳性或缺乏凝血因子的肝素治疗。肝素抵抗的探究。特殊患者低分子量肝素治疗监测。体重过重或过轻（40or100kg）肾脏功能损害(肌酐清除率30ml/min)妊娠长期治疗新生儿或儿童出血者效果不佳者抗Xa活性检测原理引自：血栓与止血百家争鸣引自：血栓与止血百家争鸣APTT与Anti-XaAPTT与Anti-Xa各自优势的比较对肝素敏感性稳定广泛开展干扰因素少于APTT价格便宜可以标准化接受范围广泛，医生熟悉少量证据，但指南推荐范围明确循证医学证据充分Anti-XaAPTT标本采集时间标本采集时间肝素监测之ATa肝素及肝素类药物抗凝是通过AT发挥作用。抗凝血酶活性（ATa）的正常水平为80-120%，此时肝素抗凝效果好。AT活性70%，肝素抗凝效果降低AT活性50%，肝素抗凝作用明显下降AT活性30%，肝素抗凝无效当AT活性60%时，及时补充血浆或抗凝血酶制剂监测AT活性，有利于发现肝素失效的原因。肝素监测之血小板计数（BPC）肝素可以导致血小板免疫性或血栓性减少，其发生率平均为3%。血小板减少的时间一般在用肝素后2-14天。在使用普通肝素过程中，必须动态观察BPC。血小板计数值低于50X109/L可能造成肝素诱导的血小板减少症和肝素诱导的血小板减少性血栓症，禁用肝素。总结华法林：INR肝素：APTT、抗Xa活性测定、AT低分子肝素：抗Xa活性测定、AT