毒作用影响因素

DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU第五章5毒作用影响因素(Modifyingfactorsoftoxiceffects)2021年2月20日星期六10时38分56秒1DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU【目的要求】掌握化学物因素、机体因素、暴露因素、环境因素对毒作用的影响熟悉多种化学物对机体的综合毒性作用2021年2月20日星期六10时38分56秒2毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU【主要内容】化学物因素机体因素暴露因素环境因素化学物的联合作用2021年2月20日星期六10时38分56秒3毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU毒作用（毒效应）指机体暴露于外源化学物后所致的各种生物学变化。（外源化学物对机体健康引起的有害作用）影响因素？化学物因素、机体因素、暴露因素、环境因素、化学物的联合作用等了解影响外源化学物毒作用因素的意义2021年2月20日星期六10时38分56秒4毒作用影响因素在评价外源化学物毒性时：避免干扰，保证结果准确，重现性在制定预防措施时：将结果外推于人时，提供综合分析与考虑的有关信息。DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU同一化学物在不同实验室测定结果(LD50)差异来源化学物的纯度实验条件种属差异染毒途径毒物总数平均差异倍数最大差异倍数经口20513吸入253.811皮下注射301.874.8经皮201.744腹腔注射251.251.82021年2月20日星期六10时38分56秒5毒作用影响因素个体差异DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU第一节化学物因素2021年2月20日星期六10时38分56秒6毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU化学物化学结构理化性质不纯物或杂质毒作用影响因素2021年2月20日星期六10时38分56秒7DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU毒性性质苯的麻醉作用与甲苯的造血系统损害作用化学结构卤素代烃类化学物的肝毒作用二氯甲烷氯仿四氯化碳毒性大小从分子水平上阐明毒效应的规律设计、开发高效低毒的化学物预测新化学物的毒性效应与安全限值QSAR2021年2月20日星期六10时38分56秒8毒作用影响因素一、化学结构是决定化学物毒性的物质基础，直接影响毒作用的性质和毒性大小。化学物的取代基、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构、饱和度等都与其毒性密切相关。DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU(一）取代基团对毒性的影响苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，但当苯环的氢被不同的取代基所取代，其毒性不一。被甲基取代后，抑制造血功能的作用不明显，但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用；被硝基或卤素取代后，具有肝毒性。烷烃类的氢被卤素取代后，其毒性增强，对肝脏的毒作用增加，而且取代愈多，毒性愈大。2021年2月20日星期六10时38分56秒9毒作用影响因素CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl取代基团不同，毒性不同。DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU(二）异构体和立体构型对毒性的影响(Cl)6六六六：7种同分异构体γ、δ-六六六急性毒性强；β-六六六慢性毒性大；α、γ-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ-六六六则对中枢神经系统有抑制作用。异构体的生物活性有差异2021年2月20日星期六10时38分56秒10毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU分子对称的分子不对称的。带有两个基团的苯环化合物的毒性因异构体而不同。对位邻位间位对苯二酚邻苯二酚间苯二酚如：三邻甲苯磷酸酯(TOCP)可导致迟发性神经毒性，但当邻位的甲基转到对位，则失去了其迟发性神经毒性。三邻甲苯磷酸酯2021年2月20日星期六10时38分56秒11毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU许多外源性化学物具有手征性（chirality）。指一种化学物质同时具有两种不同的分子结构，两种分子结构互为镜像对映体（立体异构体），彼此间的关系就像人的左、右手。手征性是分子产生旋光性的必要条件。化学物的手征性对生物转化的影响：对映体结构影响化学物生物转化反应的位置。对映体影响其生物转化。如抗癫痫药麦山妥因是美芬妥因的R-和S-的外消旋混合物，S-异构体较R-异构体更易发生羟化反应从体内清除。可经生物转化使对映体结构从一种构型转变为另一种构型，甚至使手征性消失。如布洛芬由R-构型转变为S-构型，药效更高。2021年2月20日星期六10时38分56秒12毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU两种对映体均能选择性代谢，它们的代谢方式有所不同。S(-)沙利度胺主要经羟化形成了(3′S)-5-羟基-沙利度胺；R(-)沙利度胺主要代谢为稳定的(3′S，5′R)-沙利度胺。反应停的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。沙利度胺的对映体绝大多数对映体均具有相同的物理、热力学和化学性质。除非在手性环境(如手性试剂)中才表现出差异。2021年2月20日星期六10时38分56秒13毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSUL-二羧基苯丙胺酸比D-同分异构物更容易从胃肠道吸收；布洛芬（+）和（-）镜像物与血浆蛋白质的结合率之比是1.5；普洛芬尔的S镜像物选择性地储藏在某些组织如心脏的肾上腺素能神经末梢中；化学物的（+）与（-）镜像物在肾脏和胆汁中的排泄也是不同的。某些酶和受体有立体构型的特异性，生物转运和生物转化的各个阶段都可能受到影响。2021年2月20日星期六10时38分56秒14毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU（三）同系物的碳原子数和结构的影响从丙烷起随碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性也随碳原子数的增多而增加，而当超过9个碳原子数后，对人体的麻醉作用危险逐步减少。ω-氟羧酸的比较毒性研究发现：其碳原子数是偶数的毒性大(能形成氟醋酸)，奇数的毒性小。碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物。如：直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷异庚烷，正己烷新己烷；环戊烷戊烷。饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用；2021年2月20日星期六10时38分56秒15毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU（四）分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加。如：乙炔乙烯乙烷（五）与营养物和内源性物质的相似性外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。如：氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰通过铁转运机制吸收；铅在肠管经由钙转运系统主动吸收；百草枯被主动吸收入肺。2021年2月20日星期六10时38分56秒16毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU二、理化性质（一）脂/水分配系数对毒性的影响脂/水分配系数(lipid/waterpartitioncoefficient)：指达到动态平衡时，化学物在脂相(正辛醇)和水相中溶解分配率。表明化学物脂溶性或亲脂性的强弱，有助于说明有机化学物在体内的分配规律。1.亲脂性化学物易于吸收与蓄积脂溶性高的物质易以简单扩散的方式通过脂质双分子层，易在脂肪组织中蓄积，易侵犯神经系统。脂溶性极大的化学物不利于经水相转运。水溶性高的化学物，不容易通过生物膜吸收，易随尿排出体外。2021年2月20日星期六10时38分56秒17毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU2.化学物水溶性越大，毒性愈大。砒霜(As2O3)在水中的溶解度是雄黄(As2S3)的3万倍，其毒性远远大于雄黄。铅化物在体液中的的溶解度为：一氧化铅金属铅硫酸铅碳酸铅，毒性也是如此。3.气态化学物的水溶性影响其毒作用部位氟化氢(HF)、氨等易溶于水的刺激性气体主要溶解于上呼吸道表皮上覆盖的水性黏液，并引起局部刺激和损害作用；二氧化氮（NO2）、光气等不易溶解的化学物则可深入到肺泡，引起肺水肿。2021年2月20日星期六10时38分56秒18毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU(二)分子量、颗粒、比重对毒性的影响1.分子量较小的易于通过某些途径吸收较小分子量（200）的亲水性分子，能通过膜孔滤过（直径0.4nm)，如乙醇、尿素；而离子化化合物、甚至小分子，在水性环境中可形成大于正常膜孔的水合物不能通过（如钠）。2.粉尘、烟、雾等气溶胶，其毒性与分散度有关。颗粒的大小与分散度较小成反比，颗粒越小，化学物生物活性大，分散度的大小影响其进入呼吸道的深度和溶解度；分散度不同的颗粒呼吸道的沉积率不同，直径5µm的颗粒通常沉积在鼻咽部；直径为2～5µm的颗粒主要在肺支气管沉积；称为可吸入性粉尘，直径2µm的颗粒可穿透肺泡吸收入血或通过肺泡巨噬细胞吞噬而被淋巴细胞清除；经口染毒的悬浮物颗粒也影响毒性。3.外源化学物的比重在特定情况下也影响其毒性2021年2月20日星期六10时38分56秒19毒作用影响因素DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU（三）挥发性和稳定性对毒性的影响如苯与苯乙烯的LD50均为45mg/L，但苯的挥发度为苯乙烯的11倍，故危害性大。挥发性较大的化学物易于挥发形成较大的蒸汽压，增加了呼吸道吸入的危险性。具有经皮吸收的化学物污染皮肤后的危害性，一般挥发性较大化学物危害性较小。具有挥发性的化学物采用喂饲法染毒将减低实际的染毒剂量。2021年2月20日星期六10时38分56秒20毒作用影响因素在进行毒理学实验研究前，应获得使用情况下化学物的挥发性和稳定性资料。DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU（四）气态化学物的血/气分配系数对毒性的影响血气分配系数(blood/gaspartitioncoefficient)：当呼吸膜两侧化学物的气体分压达到动态平衡时，其在血液中与肺泡气中的浓度之比。血气分配系数越大的气态化学物经呼吸道吸收的速度越快，吸收的量越大，但不易经呼气排出。2021年2月20日星期六10时38分56秒21毒作用影响因素如乙醇、乙醚、二硫化碳和乙烯的血/气分配系数分别为1300、15、5、0.4，乙醇较易被吸收。DepartmentofHealthToxicologySchoolofPublicHealth,CSU（五）电离度与荷电性对毒性的影响电离度：弱电解质在溶液里达电离平衡时，已