GMP培训

2021/2/221GMP培训讲义主讲:何清文2021/2/222GMP的定义GMP(goodmanufacturingpractice)良好作业规范,优良生产实践旧版(1999)新版(2007)严重项(*)5692一般项169167药品GMP认证检查评定标准2021/2/223GMP的历史沿革GMP产生的历史背景1956年德国上市的新药沙利度胺导致的“反应停”药害事件（到1963年全世界已出生11000多畸形胎儿）20世纪60年代初美国著名的“通用电气公司”质量经理——费根鲍姆首次提出了“全面质量管理”2021/2/224世界各国GMP的发展简史美国FDA（1963年最先颁布了GMP）WHOGMP（1975年11月正式公布GMP）欧洲（1972年）其他国家（1971年英国，74年日本）我国的GMP发展1982年中国医药工业公司制定了《药品生产质量管理规范(试行稿)》1988年卫生部颁布了《药品生产质量管理规范》1998版GMP(第二修订版)1999.8.1实施认证2021/2/225实施GMP的意义1、从深远的意义上讲，实施GMP是为了最大限度地保障人民用药安全，维护广大人民群众的切身利益2、从质量管理角度来说，实施GMP是药品质量保证的承诺，目的是为了使制药企业建立有效运作的质量体系，一切行为按GMP法规办事，最大限度地降低人为差错，防止药物污染、混淆等质量事故的发生。3、从市场经济角度来看，实施GMP认证制度是与国际惯例接轨的需要，能为药品生产企业参与国际市场竞争提供强有力的保证。4、通过实施GMP认证，可逐步淘汰一批不符合技术、经济要求的药品生产企业，进而有效地调整药品生产企业总体结构，等等。2021/2/226GMP三大目标要素1、将人为的差错控制在最低的限质量管理部门与生产管理部门独立分设，相互监督；制定各部门职责；各生产工序严格复核；标明状态标志；规范记录并保管好记录；人员配备、培训教育和人员管理。2、防止对药品的污染和降低质量操作间清扫和设备清洗的标准制定与实施；对人员进行严格的卫生教育；操作人员定期体检；限制非生产人员进入工作间等。3、保证高质量产品的质量管理体系2021/2/227GMP文件的内容：总则机构和人员厂房与设施设备物料卫生文件生产管理2021/2/228质量管理产品销售与收回投诉与不良反应报告自检附则2021/2/229机构与人员要求机构要完整（机构设置图、质量网络图），职责要明确，职能要到位。1、企业负责人（主管药品生产管理和质量管理）应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。2、部门负责人（药品生产管理部门和质量管理部门）应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门的负责人不得互相兼任。2021/2/22103、人员（从事药品生产操作及质量检验）应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。4、培训对从事药品生产的各级人员应按本规范要求进行培训和考核。培训四有：有计划、有内容、有对象、有考核------记录（档案）、汇总表2021/2/2211机构与人员新增星号级条款（2:8)共新增星号级条款6项(中药制剂1项)1、主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。（升星号）--明确药品生产、质量负责人的资质及其责任：对GMP实施和产品质量负责--对国内部分中小企业企业负责人无专业人员的现状有针对性--是“企业是产品质量第一责任人”的具体体现2、生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等），并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。（升星号）3、生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。（升星号）对能力有了具体要求。要求部门负责人有判断、解决实际生产中出现的异常情况的能力2021/2/22124、企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。（新增星号）--培训是一个持续的过程，对于新颁布的法律法规要及时培训--在企业内部定期进行药品管理法律法规知识培训--参加国家或省里组织的各项法律法规培训5、从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。（升星号）提高了对质量检验人员的要求，可以看成是“齐二药”事件的反应。中国制药企业的现状也确实需要提高质量检验人员的总体水平。新增一般项企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。对企业人员培训要求的评定标准具体化--由于药害事件，对人员培训要求提到新的高度--培训内容注重实际效果--重点是GMP相关知识、岗位操作理论知识和实践操作技能；此外还应包括安全知识等内容--培训制度健全，制订年培训计划--培训应有讲义、考核试卷--对参加培训人员要记录，建立培训档案2021/2/2213厂房与设施1、厂区环境整洁的环境“六无”：无积水、无杂草、无垃圾、无蚊蝇滋生地、无物品的随意堆放、无大面积露土。“四区两流”分开：生产、行政、生活和辅助区分开；人流、物流分开。2、车间按生产工艺流程布置,三协调（人流、物料；工艺流程；洁净级别）(a)车间应有防止昆虫和其他动物进入的设施。(b)洁净区的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁和地面的交接处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。2021/2/2214(c)车间内不拥挤，主要设备、物料摆放有序，减少差错与交叉污染。(d)洁净区工作室的照度为300勒克斯，厂房应有应急照明设施。(e)洁净区的空气根据生产工艺要求划分洁净级别。洁净区内的空气微生物数和尘粒数应定期监测，记录存档。(f)空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净区与室外大气的静压差应大于10帕，并有指示压差的装置2021/2/2215(g)洁净区的温度应控制在18-26℃，相对湿度控制在45-65%。(h)洁净区内安装的水池、地漏不对药品产生污染。地漏要有水封，能消毒、可清洗、无死角；水池内无杂物，下水道有液封。(i)使用惰性气体应有厌氧菌的数据。(j)不同洁净区应设置必要的缓冲、更衣设施及相应的消毒措施。(k)有菌操作区与无菌操作区应有各自独立的空气净化系统。(l)洁具要专区专用，有标识。2021/2/2216(m)仓储区要保持清洁、干燥，照明、通风及温度、湿度应符合储存要求。仓储区所设的原料取样室，取样环境的空气洁净度级别与生产要求一致。(n)质量管理部的检验、留样及其他实验室应与药品生产区分开。(o)天平防震、防潮，精密仪器避免过分集中。(p)实验动物房应与其他区域分开，其设计建造符合国家有关规定。作到人流、物流、动物流分开。2021/2/2217厂房与设施新增星号级条款（29:33)共新增星号级条款3项(中药制剂1项)1、中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。(此星号从旧版‘物料“4410项移至新版”厂房与设施“1209项并有内容增加)2、产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。（新增星号）3、根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。（升星号）2021/2/2218新增一般项厂房必要时应有防尘及捕尘设施。强调根据生产的实际情况设置防尘及捕尘设施。1503非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物数。--明确了动态监测的适用范围--与无菌生产同步，采取沉降菌或浮游菌监测，用以评价环境质量--出现细菌数超标，应进行超标调查--与欧盟GMP接轨，为新版GMP的实施做准备如仓储区设物料取样室，取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。如不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的措施。--考虑了不同物料取样的要求--根据具体情况制订文件规范取样--无菌原料可在无菌分装室或无菌检查室取样--普通物料可用取样车取样--根据取样车操作规程，正确取样2021/2/2219设备1、洁净区内禁用竹器、木器、藤器。2、与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。3、注射用水须密闭保存，注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80℃以上保温（有温度计）、65℃以上保温循环或4℃以下保温循环。生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。2021/2/22204、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等应符合要求并有明显的合格标志，并定期校验。生产、检验设备有明显的状态标志，有使用、维修、保养记录，并有专人管理2021/2/2221设备新增星号级条款（3:6)共新增星号级条款4项（新版将旧版3402、3404两项合为一项）1、无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。（升星号，并有增加）2、无菌药品生产中过滤器材不得吸附药液组份和释放异物，禁止使用含有石棉的过滤器材。（升星号）3、纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。（升星号）4、生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备应与未用过的灭菌物品和设备分开,并有明显状态标志。（新增星号）2021/2/2222新增一般项不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显状态标志。2021/2/2223物料1、药品生产所用物料、储存、发放、使用等应制定管理制度。2、原料、辅料符合要求，按品种、规格、批号分别存放。3、原料、辅料按批取样检验，要有抽样证、合格证等。4、对物料供应商进行质量体系的审计。5、待验、合格、不合格物料专区存放，有明显的标志。6、标签和使用说明书按品种、规格专库存放，零头要加强管理，领用、发放、销毁的记录在批生产记录中反应。2021/2/2224物料新增星号级条款（8:11)共新增星号级条款5项（将旧版的4602项降为一般项;将4410项移到1209）1、非无菌药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。（原在生产管理7010项,现为3903,升星号）2、物料应按批取样检验。（升星号）3、应建立生物制品生产用菌毒种的原始种子批、主代种子批和工作种子批系统。-----（升星号）4、应建立生物制品生产用细胞的原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库系统。-------（升星号）5、标签发放、使用、销毁应有记录。（升星号）标签发放仓库有记录;车间使用在批包装记录上有记载;车间和仓库都应有销毁记录;印刷不合格的标签不应退货，应通知供应商后销毁2021/2/2225新增一般项应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。物料到货台帐应记录;物料分类账应记录;货位卡应记录;领料单应记录;批生产记录应记录;物料检验报告单应有记录直接接触药品的包装材料应经过批准。直接接触药品的包装材料应具有“药包材注册证”;药品内包装方式应经过审批印有与标签内容相同的药品包装物，应按标签管理。主要指小盒和铝箔物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，变更供应商需要申报的应按规定申报，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全，并归档。供应商审计、变更程序、文件管理原辅料供应商变更应按规定申报。注册部门出具备案证明或注册补充批件质管部门制订供应商变更程序，变更时履行相应手