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辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter药品GMP认证现场检查工作思路及常见问题魏晶2009年9月8日LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter主要内容工作思路及工作要求1工作模式2技术审评过程中发现企业常见问题3企业建立风险管理体系要素4实验室OOS调查案例5LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter•工作思路•提高技术审评水平，探索基于风险评估的GMP认证。•工作要求–顺利推进工作开展，保证行业稳定；–通过此一轮次认证审查，促使企业进一步规范自身生产行为，提高对GMP的认识，提升质量管理水平。工作思路及工作要求LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter工作模式•制定个性化的GMP认证现场检查方案•注重细节，深入发掘企业真实存在问题•通过加强信息交流与传递（中心与市局、中心与检查员、中心与企业），统一思想，促进工作开展LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter制定个性化的GMP认证现场检查方案•以品种为主线，推动药品GMP认证现场检查工作向更深入、系统化方向开展–要求认证现场检查组要对中心制定的认证现场检查方案中提及的重点品种从物料购进到成品检验放行、销售进行全过程的核查;LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter•这种通过物料的追踪和对历史操作记录的追溯，更有利于验证企业质量管理体系的完整性和运行的有效性，更易于发现企业在质量管理体系运行过程中的不足。•细化认证现场检查方案，提高工作效率的同时也推动认证现场检查组更真实地反馈企业信息LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter方案制定过程中重点关注的问题：•1、委托生产和委托检验–（1）在方案中提请检查组追溯企业自上次认证以来的委托生产情况，现场检查委托生产批生产记录、检验记录及委托检验报告，确认企业是否按规定进行委托生产的审批，备案，是否存在违规行为;–（2）在方案中提请检查组对企业涉及到的委托检验项目（原辅料的红外光谱仪、原子吸收光谱仪、气相色谱仪电子捕获检测器等；原药材含量测定的委托检验；某些药材的重金属、农残检测）的委托检验报告进行重点核查，确认企业是否存在原辅料未全检投料的情况。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter•2、实验室布局–重点确认企业质检场所中各功能间设置是否合理，微生物限度检测室、阳性对照室、生物效价检测室是否分室进行，人流物流设置是否合理，是否有有效防止污染的措施。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter•3、厂房与设施–重点确认企业厂房布局是否合理，生产设施、设备是否完善，特别是对生产激素类产品、抗肿瘤类产品与普通药品共线生产的药品生产企业进行重点核查，对企业采取的避免交叉污染的防护措施以及所进行相关验证工作综合分析，通过综合的风险评估确定企业是否符合药品生产质量管理体系要求。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter•4、物料管理–物料管理特别关注以下方面：（1）企业的品种中涉及毒性药材、特殊管理的原料药，核实企业仓储条件、生产管理情况。如果企业有涉及到上述情况的不常年生产的品种，而且没有相应的设施、软件管理，建议企业递交暂停生产的申请，同时报请市局。欲恢复生产时，市局对其硬件设施、软件管理情况进行检查合格后，方可进行生产。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter•（2）检查原粉入药药材的灭菌情况，是否经过相关的验证。对钴60照射灭菌予以关注。•（3）关注药品处方中涉及到的进口药材（如血竭、乳香、没药、弗朗鼠李皮等）供应商资质是否符合GMP要求。•（4）关注对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品，企业是否具有相应规定的条件储存（如：中药浸膏是否有对应的冷库储存；焦亚硫酸钠是否有阴凉库储存）。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter•5、验证管理–特别关注企业的验证工作是否能够真正为企业生产操作和质量管理服务，是否能够为其生产和质量管理活动提供有效的依据。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter•6、质量管理–从企业认证申报品种入手进行细致分析，重点关注企业是否具备对所有认证申请范围内涉及的品种的全项检验能力，是否具备相应的仪器及设施。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter•7、投诉与药品不良反应监测–重点关注企业是否注重收集药品不良反应信息，是否对收集到的信息按照要求上报；–对于企业收集到的客户投诉与不良反应信息，是否开展调研活动，对于因偏差引起的以上问题是否采取了相应的纠正与预防措施。–做好不良反应监测工作对企业的益处（举例）LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter各省中心WHO国家中心个人经营企业生产企业SFDA医疗机构我国药品不良反应监测现状LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter技术审核过程中发现企业常见问题•【案例1】某企业现场检查方案中要求：该企业阳性对照室与效价室共用人流和物流通道，请检查组现场检查中确认该企业的设计是否存在试验操作引起交叉污染的风险。•检查组报告：阳性对照和效价检测分室进行，不存在交叉污染的风险。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter【案例1】•中心审核：该企业微生物实验室在设计上存在缺陷–阳性对照室是用来做菌检用阳性对照菌的接种操作和菌种传代操作的洁净室。–抗生素效价检测室是检测抗生素的抑菌能力的检验操作室，操作环境要求半无菌。–这二者之间的操作是存在相互抑制作用的，因此人流和物流的共用设计必然会对二者试验操作产生相互影响–检查组没有针对问题给出明确意见。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter【案例1】•中心针对此问题，与企业进行进一步沟通，确认企业实际设计布局，同时与省药检所及省内外其他检查员共同探讨，最终判定企业在实验室设计中存在阳性对照和效价检测操作存在相互影响。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter【案例1】•处理结果：要求企业对此问题进行整改，整改合格后制作审核件报省局，同时对该组检查组工作给予相应评判并记录。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter•某生产企业无菌原料药生产车间，精烘包工序生产车间布局未按照万级无菌生产区和万级非无菌生产区进行划分，且直接与药品接触的生产工器具和清洁工具只是经过消毒剂消毒处理而未经灭菌即使用；对于该生产区域内设置的清洗用水池地漏每天用80℃除菌注射用水清洗水池并冲洗下水管路2-5min，下水管有反水弯，用除菌注射用水进行液封；企业每天对该区域生产操作间进行环境监测（包含微生物监测），针对以上问题，检查组并未在现场检查报告中进行专述和评估：【案例2】LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter•检查组报告：该企业生产的××品种无菌原料药符合药品GMP认证现场检查评定标准。【案例2】LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter【案例2】•中心审核：尽管国家对于无菌产品的生产车间布局中未强制要求划分无菌万级生产区和非无菌万级生产区，但根据无菌产品自身特性，企业应针对生产操作和生产环境是否对无菌产品所产生的影响因素进行分析和评估，并且对于存在较大风险的环节采取有效的控制措施，使产品的质量风险降低到可接受的程度，按照企业现有的生产车间布局和所采取的控制手段，该企业对于无菌产品的无菌保证方面可能会存在较大风险。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter【案例2】•中心召集企业相关人员就以上问题进行沟通，确认企业生产车间的实际布局以及所采取的控制手段是否能够保证产品的无菌生产要求，同时与省内外其他检查员及其他企业专业人员进行研讨，认为该企业应对存在以下管理风险进行改进：–1、与产品直接接触的生产工器具和洁具必须经过灭菌后使用，消毒不能有效消除污染菌；–2、无菌产品直接暴露的生产区域应相对独立，并最大限度地控制环境的微生物限度，因此为避免生产用工器具、洁具、包装材料的清洗操作所需要的水池、地漏会影响生产环境微生物的影响，建议应与该区域保持相对隔离。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter【案例2】•处理结果：企业在未实施有效地改进措施前，不进行下一步认证相关工作。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter【案例3】•某中药口服固体药品生产企业认证现场检查•1、检查组现场报告：–1.1湿法制粒室中的烘箱辅机房位于一般生产区，房间门面向洁净区开启（0901）；•0901：厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局–1.2HVAC系统（TAD0507-TAD0609）验证报告》中的性能确认不规范（6001）；•6001：验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存，验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter【案例3】•2、检查组现场检查作业：–2.1中药前处理及提取的空调净化系统未进行再验证；–2.2甘草、黄芪农残委托检验，08年11月26省局委托检验备案，缺少农残委托检验。•3、检查组现场检查结论：符合药品GMP认证现场检查评定标准。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter【案例3】•中心审核：根据检查提交的现场检查报告及现场检查记录中的描述，中心认为该企业可能存在严重影响产品质量的缺陷项目。与检查组及企业进行进一步沟通，了解企业的实际生产和质量管理情况。LiaoningFoodandDrugAdministrationTechnicalEvaluationcenter【案例3】•沟通结果：–1.1，2.1项缺陷事实属实，且该两项缺陷项目应适用于条款*1501和*5801；•*1501：进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。•*5801:生产一定周期后，应进行再验证。–2.2项内容由于企业否认其生产采用中药材，只使用中药饮片生产，