成人类风湿性关节炎性巩膜炎

成人类风湿性关节炎性巩膜炎大头医生编辑整理英文名称adultrheumatoidarthritis-associatedscleritis类别眼科/巩膜病/非感染性巩膜炎ICD号H15.0概述类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种常见的以关节组织慢性炎症性病变为主要表现的多系统炎症的自身免疫性疾病。也可损害关节外组织，如眼、皮肤、肺、心和末梢神经等。流行病学RA在世界广泛分布，无种族差异。世界大部分人群患病率大约1%(0.3%～2.1%)。发病高峰年龄40～50岁。男、女性别比例为1∶2～1∶3。病因本病病因未明，可能与多种因素诱发机体的自身免疫反应有关。19世纪早期，尚没有关于RA的肯定描述。Garrod于1958年首次提出了“类风湿性关节炎”一词。目前认为下列3个有关领域最有希望：①宿主遗传因素；②免疫调节异常和自身免疫；③触发或持续的微生物感染。尚有潮湿、寒冷、疲劳、营养不良、外伤、精神因素等，特别是潮湿和寒冷为本病的主要诱发因素。发病机制尚不十分清楚。RA最基本的病变是滑膜炎。其产生是机体对抗原刺激免疫反应的结果，其中既包括体液免疫反应，也包括细胞免疫反应。关节的滑膜细胞在环境致病因素影响下，转化并释放大量细胞因子，促进滑膜成纤维细胞增生。巨噬细胞集落刺激因子活化巨噬细胞后与激活的T淋巴细胞相互作用，释放IL-1、前列腺素E2(PGE2)和IL-6。其中最主要的细胞因子是IL-6，它可刺激多克隆B淋巴细胞活化，通过软骨细胞促进蛋白质多糖的降解并抑制其合成，导致类风湿因子(rheumatoidfactor,RF)的生成，变成可以与IgG·Fc段结合的抗体，直接参与类风湿性关节炎滑膜炎症的形成过程。发病机制在RA的关节滑膜内多数的B淋巴细胞产生IgG·RF，同自身变性的IgG形成免疫复合物，这种IgG·RF-自身变性的IgG复合物被中性粒细胞及滑膜表层细胞吞噬后可释放出炎症介质，引起关节炎。这种免疫复合物可激活补体，刺激滑膜细胞增生及蛋白酶和前列腺素产生，吸引白细胞和血小板，从而引起闭塞性脉管炎，形成类风湿结节。在眼部以同样的机制引起巩膜炎及葡萄膜炎等。并发症类风湿性巩膜炎可蔓延到毗邻组织，引起眼部的其他病变，如角膜炎、前葡萄膜炎、青光眼、白内障、脉络膜视网膜病变、视神经病变及眼球运动障碍。上述某些并发症可以造成视力下降。由类风湿性血管炎可以引起肠道梗死、出血和穿孔，也可以累及胰腺及腹膜血管等。实验室检查尽管没有哪一种检查对RA诊断有特异性，但下述检查对RA的诊断和治疗还是有一定帮助的。1.类风湿因子(rheumatoidfactor，RF)RF是作用于IgG·Fc某些决定簇的自身抗体，通常包括3型：即：IgM型、IgG型和IgA型。通常通过包被有IgG的乳胶颗粒进行凝集试验检测。RF和RA的关系由Waaler等在1940年最早描述的。RA患者70%～90%RF阳性。RF阳性也见于继发性免疫反应的健康个体。在RA发作前RF常呈持续阳性。实验室检查RF滴度常与RA病变严重程度相关。RA患者RF阳性，特别较高滴度者，都有比较严重的关节病变，包括X线异常和功能异常，关节外表现(如皮下结节、血管炎和神经受损)也比RF阴性患者多见。RA性巩膜炎通常RF阳性，有些病人滴度较高。2.血细胞计数一般都有正常细胞正色素性贫血，偶见嗜酸粒细胞和血小板增多。增生性滑膜炎的治疗可减轻或消除血液系统的异常。正常细胞正色素性贫血，常常在RA患者血沉增快、C反应蛋白水平升高和滑膜炎活动期后出现，可能与红细胞生成障碍有关。实验室检查轻度的血小板增多常与血沉快、C反应蛋白、活动性滑膜炎及关节外临床表现有关系，其机制不清楚。嗜酸性粒细胞增多(占白细胞总数的5%以上)通常在重度关节炎畸形、胸膜结节、补体水平降低和有血管炎的患者中出现。3.急性期反应物几乎所有患者的血沉(erythrocytesedimentationrate，ESR)增快和C反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)增高，两者和RA病变活动呈正相关。RA性巩膜炎患者比无巩膜炎的RA患者的ESR值更高。治疗后，ESR和CRP下降说明病情改善和关节破坏的速度减慢或逆转。实验室检查ESR是美国风湿病协会判断RA病情是否好转的最重要的实验室指标。但许多血清蛋白(纤维蛋白原、珠蛋白、免疫球蛋白等)都可影响ESR变化，因此，ESR的改变往往不能正确反映临床病情的改善或恶化情况。而CRP合成与降解迅速，故它是反映疗效的敏感指标。4.滑膜液分析RA滑膜液混浊，黏滞度低，形成少量黏蛋白凝块，葡萄糖浓度轻度降低，蛋白质含量增高，白细胞明显增多，达(2000～75000)×106/L，且50%以上是中性粒细胞。滑膜液内溶血性补体(C3和C4)低于正常血清补体的30%，说明经典的补体通道被局部产生的免疫复合物激活。实验室检查滑膜液组织学检查也有助于RA的诊断。5.循环免疫复合物(circulatingimmunecomplexes，CIC)CIC对RA无特异性，但可作为RA的诊断和判断预后的指标。在早期关节炎，CIC可在确诊RA之前几个月就出现。RF阴性的RA患者70%可发现CIC，有助于RF阴性RA患者和其他的关节病变相鉴别。CIC水平与病变活动程度呈相关性，但不如ESR、CRP或IgG型RF敏感。RA的血管炎患者有较高的CIC。6.抗核抗体(anti-nuclearantibodies，ANA)检测血清中是否有针对细胞核及胞质抗原成分的抗体，对于RA患者的诊断很有帮助。实验室检查常规检查ANA的最佳手段是Hep-2细胞进行免疫荧光测定，结果报告为阳性或阴性，包括滴度及图形。最常见的ANA染色质类型为同质型，与抗DNA-组织蛋白抗体的出现有关。第2种常见的ANA染色质类型是斑点型，与各种非组织核蛋白抗体有关。抗体包括Sm、nRNP、抗La、Sc170、抗Jo-1等。RA患者血清ANA大约40%阳性。7.补体(complement)出现CIC及RF阳性的RA患者血清补体下降，低补体水平常见于RA的血管炎患者。8.冷凝球蛋白(cryoglobulin)冷凝球蛋白是RA患者具有的一种免疫复合物质，在RF阳性的RA患者和Felty综合征最常出现冷凝球蛋白升高。实验室检查在RA患者，补体水平和冷凝球蛋白水平呈反比变化。其他辅助检查1.X线检查早期表现为关节周围软组织肿胀和关节腔渗液，病变进一步发展则关节旁骨质疏松、关节软骨消失、骨质侵蚀和关节骨性强直畸形。2.超声波和CT扫描巩膜壁厚度有助于RA性后巩膜炎的诊断。诊断尚缺乏特异性的诊断试验。主要根据RA的巩膜炎的临床表现，出现RF阳性、ESR增快和CRP增高，关节滑膜炎、关节滑膜和皮下结节的特征性的组织学变化以及关节周围骨质疏松及关节侵蚀性变化的X线表现有助于诊断。为了保证调查研究及流行病学调研的统一性，美国风湿病协会最近对原RA的诊断标准进行修改，将原11项减为7项，1～4项必须为医生所见，持续6周或以上，具备7项标准的4项即可确诊RA。RA的诊断标准如表5所示。国内初步检试此标准，敏感性91%，特异性88%。诊断鉴别诊断RA需与足跟痛、结膜炎痛风、Reiter综合征的尿道炎、强直性脊柱炎和系统性红斑狼疮的蝶形红斑等疾病进行鉴别诊断。治疗RA性巩膜炎病程长，疾病控制的目的在于：①缓解疼痛；②减轻炎症；③将药物副作用减少至最低；④保护肌肉力量、关节和视功能；⑤尽可能快地恢复正常生活方式。1.药物治疗(1)RA性巩膜外层炎的尽管RA性单纯性巩膜外层炎病情有时会恶化，短时间内可能会对患者的外观造成影响，但也可以不需用药。因巩膜外层炎是一良性复发性疾病，具有自限性，病情可在数天内自行痊愈而无后遗症。一些温和的疗法，如冷敷、冷的人工泪液和血管收缩滴眼剂等对单纯性巩膜外层炎均可奏效。治疗治疗该类药物常导致无症状的胃肠道出血。但出血量小，可以耐受。明显的消化道出血或溃疡不多见。但若出现这种情况或胃肠道出血引起持续性贫血，则需改变治疗方案或使用“阶梯式”辅助治疗方案，防止药物副作用的发生。即早期口服抗酸药和胃黏膜保护药物，如硫糖铝(sucralfate)，当患者有胃病史或出现胃肠道刺激征时，加用H2受体拮抗药雷尼替丁(ranitidine)，当患者有胃肠道溃疡史慎用糖皮质激素和NSAID联合治疗，并加用米索前列前列醇(misoprostol)。治疗Foster等认为糖皮质激素对患者并无益处，不但会产生药物的副作用，而且会延长病程及加重疾病，因为停药后将会出现“反跳现象”，使复发率增高，炎症反应加剧。但也有作者认为对炎症严重者，局部滴用糖皮质激素有效。结节性巩膜外层炎大多数需要药物治疗。口服NSAID常有效，一般疗程连续用药不少于6个月，以后逐渐减量直至停药。如果药物效果不明显，可加用免疫抑制剂。常用小剂量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，每次口服7.5mg，每周1次，疗程3～6个月。治疗治疗通常需对多种NSAID进行选择。选用某种NSAID后，治疗期至少1年，以后逐渐减量停药。如用药无效或停用糖皮质激素滴眼液巩膜炎复发，应换用其他NSAID，同时应用糖皮质激素滴眼液滴眼，并观察糖皮质激素减量后，病情是否复发。可重复以上步骤多次，直至找出最合适的NSAID药物或是否与其他药物配合使用。联合用药是有效的治疗方案，一般考虑短期应用泼尼松。给药方法为：开始给予泼尼松1mg/(kg·d)，如果巩膜炎得到控制(通常为7～14天)，可减少泼尼松用量；如果停用糖皮质质激素滴眼液或泼尼松减至每天20mg时，巩膜炎无复发，可隔天1次给予泼尼松，开始40mg，2周；剂量为30mg连用2周；剂量减为20mg，连用2周。治疗如果巩膜炎仍无复发，然后每隔1周减为15mg、10mg、7.5mg、5mg，隔天1次，最终停药。可能会有极少数RA弥漫性巩膜炎患者对上述治疗方式无效，可考虑给予小剂量MTX7.5mg，每周1次。多数RA结节性巩膜炎患者用以上治疗方案均有效，仍有少部分患者需应用小剂量MTX治疗。剂量为7.5mg(体重低于50kg时为5mg)，每周1次。若病情无缓解，药物剂量可3～4周增加1次，每次用量最大至每周25mg。早期坏死性前巩膜炎用药效果好。治疗可全身用泼尼松，同时必须应用免疫抑制剂。可短期给予泼尼松100mg/(kg·d)，1次/d；或者甲泼尼龙(methylprednisolone)1.0g，缓慢静脉滴注，1次/d，连续3天，再改为泼尼松1mg/(kg·d)口服，直至症状体征缓解、各项指标改善后，逐渐减量至维持剂量10mg/d左右。免疫抑制剂治疗方案可根据病情的轻重进行选择：①当坏死性前巩膜炎为单眼发作，病情较轻，进展缓慢，可采用上述MTX的治疗方案，剂量可略大些，但需监测肝功能、骨髓、血液和尿液的检查结果。治疗②当坏死性前巩膜炎为双眼发作、病情较轻，但进展快或对MTX无效，可选用硫唑嘌呤(azathioprine)，开始剂量为2mg/(kg·d)，以后根据身体的反应及耐受情况进行调整。此外，也可选用环孢霉素A。如果病人对此方案仍无反应，可选用环磷酰胺(cyclophosphamide，cytoxan，CTX)。③当坏死性巩膜炎病情严重，进展迅速，应立即应用CTX，2mg/(kg·d)，限定在早晨和中午给药，下午和晚上要补充大量水分，并监测血液和尿液的检查结果，观察全身情况改变，警惕药物的毒性反应。治疗后巩膜炎的治疗方案与弥漫性或结节性前巩膜炎的方案一样，可给予糖皮质激素，应注意毒副作用。球周或球后注射糖皮质激素有一定疗效。需要同时全身应用糖皮质激素，严重的病例还需免疫抑制剂。应用免疫抑制剂和糖皮质激素类药物，需对药物的毒副作用有所了解，特别是多种药物联合应用时。眼科医生应与风湿、肿瘤、皮肤和血液科的医生相互合作，根据病情的发展以及病人的耐受能力决定药物的增减，并根据眼部病变的需要从而决定药物治疗方案。治疗用于改善全身病情的药物常用的有金诺芬、青霉胺、雷公藤总甙、来氟米特、柳氮磺胺吡吡吡啶(SASP)、甲氨蝶呤(MTX)、羟基氯喹