恶性淋巴瘤

恶性淋巴瘤大头医生编辑整理英文名称malignantlymphoma类别血液科/白细胞疾病ICD号C85.9概述恶性淋巴瘤(malignantlymphoma，ML)是发生于淋巴结和(或)结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变，是一组可以高度治愈的实体肿瘤。淋巴瘤在我国比较常见并具一定特点。近30年来，由于免疫学和分子生物学的发展，对淋巴细胞肿瘤的免疫学分型和功能有了比较深入的了解，对各类基因在淋巴瘤发生发展中的作用也正在阐明。在临床上，由于改进的新分类、分型、分期和治疗原则的不断更新，新药不断增多包括靶向药物的发展，特别是综合治疗经验的不断积累，淋巴瘤的治疗日趋合理，无论近期疗效和远期生存都有了相当改善。概述我们体内的淋巴样器官(包括骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏、咽淋巴环、胃肠道和呼吸道的淋巴滤泡，以及其他淋巴结以外的部位如皮肤和其他淋巴组织)是一类广泛分布于各部位的重要组织。如果发生恶变统称为恶性淋巴瘤，可以进一步分为：①恶性淋巴瘤；②浆细胞肿瘤包括骨髓瘤，巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤；③白血病等三大类。较近的观点认为实际上三者在来源上和治疗上有很多共性。对于恶性淋巴瘤目前国际上统一分为两大类：概述1.非霍奇金淋巴瘤(NonHodgkin’slymphoma，NHL)。2.霍奇金病(Hodgkin’sdisease，HD)。随免疫学和分子生物学的发展，对淋巴细胞肿瘤的免疫学分型和功能有了比较深入的了解，对各类基因在淋巴瘤发生发展中的作用也正在阐明。在临床上，由于新药的增多特别是综合治疗经验的不断积累，无论近期疗效和远期生存都有了相当进展。流行病学根据世界卫生组织2000年报，淋巴瘤死亡总数为29.5万，占死亡总数的0.5%，居第7位。在各个地区中，欧美国家淋巴瘤死亡率最高，其次是亚洲、太平洋地区、非洲、中东和地中海。恶性淋巴瘤在发达国仅次于肺癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌，占癌症死亡的第6位；在发展中国家则在胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、子宫颈癌、食管癌和口咽癌之后占第8位。恶性淋巴瘤在我国并不少见。1973～1975年全国恶性肿瘤死亡回顾调查资料表明，本病的调整死亡率为1.16/10万(男性1.35，女性0.96)，在常见恶性肿瘤中占第9位(男)和第11位(女)。流行病学1990～1992年的抽样调查中列在10位以后。与欧美国家相比，淋巴瘤在我国的发病率和死亡率较低。1.发病情况北京市1987年城区和近郊区恶性淋巴瘤的发病率为O.74(世界人口标化率为0.82)/10万，占恶性肿瘤的0.42%；女性为0.25(标化率0.25)/10万，占恶性肿瘤的0.18%。上海市1987～1989年城区恶性淋巴瘤的发病率男性为5.27(标化率4.60)/10万，占恶性肿瘤的1.87%；女性为3.43(标化率2.82)/10万，占恶性肿瘤的1.64%。2.死亡情况在全国肿瘤死亡回顾调查中，恶性淋巴瘤在男性和女性分别居常见恶性肿瘤的第9和11位。流行病学北京市1987年的报告死亡率城区男性为0.66(标化率0.64)/10万，占恶性肿瘤的0.47%；女性为0.17(标化率0.15)/10万，占恶性肿瘤的0.17%。上海市1987～1989年城区恶性肿瘤死亡率男性为3.33(标化率2.93)/10万，占恶性肿瘤的1.53%；女性为2.49(标化率1.86)/10万，占恶性肿瘤的1.68%。根据两市不同年代的对比，发病和死亡率变化不大。但可看出上海恶性淋巴瘤的发病和死亡率均高于北京(图1)。近十年的资料表明，我国的T细胞淋巴瘤占34%，与日本相近，远多于欧美国家。流行病学在典型的T细胞淋巴瘤中，蕈样霉菌病和Sezary综合和Sezary综合征很少，而以淋巴母细胞型淋巴瘤/白血病和原发于咽淋巴环伴有消化道受侵的病例较多(表1)。病因业已证明，很多动物如鸡、小鼠、猫和牛的恶性淋巴瘤可可由病毒引起。在人类，虽然多年来人们考虑到淋巴瘤的某些临床表现如发热、多汗、白细胞增高等在许多方面很像感染，直到近年才证明部分淋巴瘤确为病毒所引起。有关淋巴瘤的病因研究大多是从高发区或高发人群开始的。1.病毒人类淋巴瘤最早证实的是Burkitt淋巴瘤与EB病毒感染有关。在中非此病主要发生于3～12岁的儿童，与一定气候条件有关，可占当地儿童肿瘤的半数以上，只有5%的患者年龄超过20岁。病因在世界其他地区虽然也有散发的病人，但均属较罕见的病例。通过细胞生物学技术业已证明在Burkitt淋巴瘤98%的肿瘤中可找到EB病毒的基因组，但在散发的Burkitt淋巴瘤中则只有15%～20%含有EB病毒。流行区病人EB病毒的壳抗原抗体全部阳性，且滴度高。壳抗原阳性的儿童中发生此种肿瘤的风险为对照组的30倍。用EB病毒感染某些猿类，可引起与Burkitt淋巴瘤相似的恶性淋巴组织增生病变。因此，目前认为本病是非洲儿童在婴幼儿期重度和持续EB病毒感染，免疫功能受到抑制，癌基因被激活，导致B淋巴细胞恶性增殖的后果。病因目前认为由蚊子传染的疟疾仅是一种辅助因素，疟疾感染使淋巴网状系统发生改变，对病毒的触发癌变作用易感。B细胞的感染受T淋巴细胞控制，病毒的核蛋白质(如EBNA-2，EBNA-3)和膜蛋白(如LMP-1)可诱导B细胞增殖。在HD患者中EB病毒感染也较常见，但二者之间的关系目前尚不清楚。EB病毒感染与鼻咽癌及传染性单核细胞增多症相关。文献中已有很多报道HD可与后者并存或发生于先前患过传染性单核细胞增多症的病人。最近的研究通过PCR技术发现50%的R-S细胞表面有EB病毒的基因组成其壳RNA，在混合细胞型最为多见。病因因我国淋巴瘤与EB病毒的关系也很受重视。由于我国为EB病毒的高感染区，正常人群中EB病毒的感染率很高。另一重要发现是成人T细胞淋巴瘤的病毒病因。早在1987年Gallo等从一例蕈样霉菌病肿瘤组织中分离到C型RNA病毒，称之为T细胞白血病淋巴瘤病毒(HTLV-1)。这是一种很特殊的反转录病毒，核心为单股的RNA，外有包膜。病毒有核心蛋白、包膜蛋白及酶蛋白(包括病毒的多聚酶和逆转录酶)3种结构蛋白质。经Gall等证明与以后法国学者Montagnier分离的AIDS病毒近缘(人获得性免疫缺损病毒，HIV)。病因至今，已在近10名T细胞淋巴瘤患者的肿瘤标本中分离到这种病毒(HTLV)，认为是一种高度特异性的病毒。与此同时，日本学者根据对成人T细胞淋巴瘤的流行病学调查，发现高发于四国南部和九州，发病高峰在夏季，患者多从事农业、渔业与林业，并常有过去营养条件差容易受到热带病感染等因素，考虑很可能与病毒和(或)丝虫病感染有关。他们也独立地分离出RNA病毒，称之为ATLV。经过研究ATLV与HTLV相同，也是成人T细胞淋巴瘤/白血病的致病因素。病因但通过大量血清学研究，我国的T细胞淋巴瘤与HTLV-1(或ATLV)并无肯定关系。迄今，我国仅有4例与HTLV-1(或ATLV)有关的病例报道。病毒引起淋巴瘤的详细机制尚不完全清楚。病毒的复制与一种逆活化因子(tax)的产生有关，后者诱导REL基因的表达，使细胞增殖。需要通过另一些因素使细胞恶性转化。在高发区很多人感染了HTLV-1，但只有少数发生T细胞淋巴瘤。因而支持宿主因素包括遗传因素可能具有一定重要地位。2.免疫抑制淋巴瘤的发生与免疫抑制密切相关。病因因器官移植需长期服药抑制免疫机制的病人，淋巴瘤的发生率明显高于一般人群，而且原发于结外的较多，有一组报告可高达69%。此外，中枢神经受侵也远高(28%)于一般淋巴瘤病人(1%)。所用免疫抑制药对淋巴瘤的发生也有影响。在应用环磷酰胺为主的方案中，淋巴瘤占原发癌的26%，且发生的较早。而应用依木兰(硫唑嘌呤)类的则只占11%。应用抗CD3单克隆抗体的病人，淋巴瘤占第2个原发癌的64%。另一个受到广泛注意的事实是，很多原发性免疫缺损及获得性免疫缺损(AIDS)患者也易发生淋巴瘤和其他肿瘤。病因尤其是同时伴有EB病毒感染的病人，淋巴瘤的发生率更高。3.细菌感染近年有报道胃幽门螺杆菌(Hp)不但可导致慢性胃炎、胃癌，也可引起胃淋巴瘤的高发。有的病人经抗生素治疗后淋巴瘤可缩小。美国有些权威组织如NC-CN近年所制定的治疗规范中，已经把抗生素治疗定为黏膜相关淋巴瘤(MALT)的首选方法。这是应用抗生素治疗肿瘤的第1个范例。4.环境因素美国早年曾报告中西部农民中由于使用杀虫剂和农药，淋巴瘤发病率高于正常人群数倍；美国海军曾从事油漆轮船及曾接触氟的退伍军人中淋巴瘤发生率也高，但很难说明其机制。病因比较肯定的是原子弹受害者，曾接受1Gy以上辐射的广岛居民及曾因脊柱炎进行照射治疗的病人，淋巴瘤的发生率均高于正常人群2倍。临床上曾接受放射及化学治疗的HD病人发生第2个原发癌的明显增多，特别是大细胞淋巴瘤，且常侵犯消化道。5.其他某些先天性免疫缺陷病，如毛细血管扩张性共济失调、Wiscott-Aldreich综合征、Chediak-Hig综合征等亦常并发恶性淋巴瘤。其他长期应用免疫抑制药治疗的所谓“免疫炎性(immunoinflammatory)”疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Sjgren综合征(干燥综合征)、免疫性溶血性贫血等亦可并发恶性淋巴瘤。病因14号染色体的长臂(q)易位，也与恶性淋巴瘤的发生有关。此外，早为人们所知的长期服用某些药物(如苯妥英钠、去氧麻黄麻黄素等)亦可诱发淋巴瘤。对恶性淋巴瘤的病因研究，显示出多种因素与本病的发生有关，而其具体过程和详细机制尚待进一步阐明。发病机制1.非霍奇金淋巴瘤的发病机制由于淋巴细胞的分化阶段不同，因而在受侵的淋巴结或淋巴组织中可出现不同阶段的瘤细胞。在同一病灶中，可有低分化的瘤细胞，也可有分化较为成熟的细胞。随着病变的进展，恶性淋巴瘤的组织学类型可有转变，如结节型可转变为弥漫型。增生的肿瘤组织可呈单一细胞成分，但由于原始多能干细胞可向不同的方向分化，有时细胞成分可是两种以上或多种多样的。近年来由于单克隆抗体和免疫组化的广泛应用，已有可能辨别不同分化阶段的T、B淋巴细胞。发病机制发生于包膜下皮质胸腺细胞的肿瘤通常是T细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤。所有其他T细胞淋巴瘤都是来自比较成熟的T细胞，CD4阳性，其中包括成人T细胞淋巴瘤(ATL)、蕈样霉菌病、Sezary综合征、多数所谓的周围性T细胞淋巴瘤(国际工作分类中的弥漫大细胞、免疫母细胞和混合性淋巴瘤)及半数以上的T细胞慢性淋巴细胞白血病。有一些周围T细胞淋巴瘤、近半数的T细胞慢性淋巴细胞白血病和一些Tγ淋巴增生性疾病，CD8阳性。发病机制B细胞淋巴瘤的特异性抗体较少，但有表面免疫球蛋白表达。最早期的B细胞表面有CD10、CD19的表达，细胞内有终端转移酶并有重键基因的重组。以后细胞表达CD20，细胞浆内产生μ重键，K轻键基因的重组、λ轻键基因的重组及终端转移酶脱失。这些代表发展中的前B细胞阶段。细胞丢失CD10的表达以后即成为不成熟的B细胞，表面有IgM表达。以后细胞表面表达CD21受体(C3d)膜上产生IgD和IgM。所有B细胞的发展阶段都是在抗原刺激下发生的，同时免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被启动而分泌。发病机制此后，细胞丢失CD21、CD20和表面免疫球蛋白，获得浆细胞的标记物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。这是细胞滤泡中心B细胞的发展过程，发生恶性变后即成为淋巴细胞淋巴瘤。滤泡中心B细胞的成熟和免疫球蛋白基因的启动均受T辅助细胞调控，但也有一些不明的B淋巴细胞。套细胞区的B细胞似乎相对比较少受T细胞的影响，这些细胞CD5阳性，这是一全T细胞标记物，似乎也与免疫球蛋白无关。多数急性淋巴细胞的白血病来源于前B细胞，Burkitt淋巴瘤及白血病来源于表面IgM阳性的不成熟B细胞，多数滤泡性和弥漫性B细胞淋巴瘤来自成熟的或活化的B细胞。发病机制巨球蛋白血症(Waldenstrom综合征)和多发性骨髓瘤则来自分化的终末阶段，慢性淋巴细胞白血病表达CD5，弥漫性中等分化淋巴瘤表达CD5及CD10，可能说明这些是来自套细胞区而不是滤泡中心的B细胞。有些淋巴瘤的免疫分型