暴发性肝衰竭

暴发性肝衰竭大头医生编辑整理英文名称fulminanthepaticfailure缩写FHF别名暴发性肝功能衰竭类别消化科/肝胆疾病/肝脏炎症性疾病及硬化ICD号K72概述暴发性肝衰竭(fulminanthepaticfailure，FHF)是指病前患者无肝病而突然出现大量肝细胞坏死或肝功能显著异常，并在首发症状出现后8周内发生肝性脑病(hepaticencephalopathy，HE)的一种综合征。其临床特点是起病急、病情危重、症状表现多样、肝细胞广泛坏死，目前缺乏有效治疗手段，病死率高，值得临床重视。流行病学在我国85%～90%的暴发性肝衰竭是由暴发性病毒性肝炎引起的。在欧美，除英国外，情况也类似。英国的药物中毒性约占50%，1979年美国一组188例暴发性肝炎（急性重型肝炎）中，乙型占50%，丙型占34%，甲型占2%，甲型、乙型混合感染占2%。我国一组资料显示，经病理证实的121例暴发性肝炎中，甲型占0.8%，乙型占81.8%，丙型占14.9%，甲型乙型混合感染占2.5%。由此可见，在我国由乙型肝炎引起者占绝大多数。但日本的情况有所不同，根据Yssutoshi等报道，丙型肝炎病毒感染占暴发性肝炎的63%(17/27)，因此，不应忽视丙型肝炎导致的暴发性肝衰竭。流行病学近年研究认为，HBV感染可以直接引起暴发性肝衰竭，也可由无症状慢性携带者发展而成。HBV感染组突变与暴发性肝衰竭的发生有密切关系，常为HBV-DNA前C区突变，产生终止密码，停止产生HBeAg。HBeAg的缺失可提高宿主对感染肝细胞的免疫反应而引起暴发性肝衰竭。此外，在血清学标志仅HBsAg阳性的许多患者中，血清学检查证实在FHF发展过程中有HDV感染，提示此病毒感染也易引起暴发性肝损伤。病因暴发性肝衰竭的病因多种多样，根据病原可分为感染性、毒素性、代谢性、浸润性、自身免疫性、缺血性、放射损伤性及原因不明性。1.感染性病毒感染，尤其是病毒性肝炎是我国暴发性肝衰竭最常见的原因，其他病毒也偶有发现。(1)肝炎病毒：目前发现的肝炎病毒有7种，依次分别为甲型肝炎病毒(hepatitisAvirus，HAV)、乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)、丁型肝炎病毒(hepatitisDvirus，HDV)、戊型肝炎病毒(hepatitisEvirus，HEV)、庚型肝炎病毒(hepatitisGvirus，HGV亦称为GBV-C)和TTV(TT为在其体内首次发现该病毒的患者姓名的缩写)。病因单纯HAV感染很少引起暴发性肝衰竭，其危险性约为0.01%～0.1%，1988年我国上海甲型肝炎流行，共发病30余万人，死于单纯HAV感染者仅25例。但甲型肝炎合并其他慢性肝炎时发生暴发性肝衰竭的危险性明显增加，尤其是合并慢性活动性乙型肝炎、慢性丙型肝炎或肝硬化，但HBsAg携带者合并甲型肝炎则预后良好。单独HBV感染或HDV同时感染是发生暴发性肝衰竭的主要原因。当HBV前C区第1896位发生G→A点突变时，使原来为色氨酸的密码TGG变为终止密码TAG，导致前C蛋白的合成中断，HBeAg转为阴性，此突变株可引起HBeAg阴性的暴发性乙型肝炎，HBeAg阳性的暴发性乙型肝炎则是由野生株引起。病因HDV是一种缺陷病毒，需要HBV的表面抗原HBsAg作为其病毒的外壳，所以HDV的感染可以是与HBV同时感染，也可以是慢性HBV感染者重叠感染HDV，HDV感染者发生暴发性肝衰竭的危险性远大于单纯HBV感染者，HBV慢性携带者在感染HDV后也可发生暴发性肝衰竭。HCV引起暴发性肝衰竭的作用尚不明确，在日本等亚洲地区HCV感染可能是暴发性肝衰竭的主要原因之一。意大利的Vento等对血清甲肝抗体阴性的163例慢性乙型肝炎和432例慢性丙型肝炎进行了为期7年的随访，其中有10例慢性乙肝患者和17例慢性丙肝患者重叠感染了甲肝，在所有77例重叠感染甲肝的慢性肝炎患者中，有7例慢性丙肝重叠感染甲肝的患者发生了暴发性肝衰竭，而慢性乙肝重叠感染甲肝者中，无一例暴发性肝衰竭发生。病因在戊型肝炎流行地区，HEV感染可引起暴发性肝衰竭，妊娠妇女，尤其是妊娠第三期患戊型肝炎，发生暴发性肝衰竭的危险性高达20%～40%。在非妊娠妇女，HEV感染也可导致暴发性肝衰竭。德国的一项研究证实，在22例暴发性肝衰竭患者中，11例血清GBV-C/HGVRNA阳性，7例暴发性乙肝中有6例GBV-C/HGVRNRNA阳性，10例暴发性非甲-戊肝炎中5例GBV-C/HGVRNA阳性，其他作者也在少数暴发性肝衰竭患者中发现有GBV-C/HGV存在。据1998年Hadziyannis对全球报道的22篇文献364例患者的分析，在原因不明的暴发性肝衰竭中GBV-C/HGV的感染率为20%，但在暴发性乙、丙、丁型肝炎中GBV-C/HGV的感染率相似或更高，因此推断在暴发性肝衰竭时GBV-C/HGV的出现是一种继发感染或同时感染，而不是暴发性肝衰竭的病因。病因TTVDNA在原因不明的暴发性肝衰竭患者中的阳性率为19%～27%，且可在发病初时检测到，因此不能排除TTV作为暴发性肝衰竭的病因。(2)其他病毒感染：免疫低下、免疫抑制、新生儿及AIDS患者感染其他病毒也可导致暴发性肝衰竭。如单纯疱疹病毒感染，尤其是新生儿的播散性感染及免疫功能低下者可导致致死性的暴发性肝衰竭。AIDS患者及免疫抑制患者感染水痘-带状疱疹病毒，可导致水痘性肝炎，发生暴发性肝衰竭。由E-B(Epstein-Barr)病毒感染引起的暴发性肝衰竭已有16例报告，免疫功能正常者也可发生，其病死率高达87%。病因其他如巨细胞病毒、副黏病毒感染也可导致暴发性肝衰竭。2.毒素性(1)药物的特异质反应：许多药物可引起暴发性肝衰竭，其中常见的药物有麻醉药氟烷、异氟烷、甲氧氟氟氟烷、氯仿等，抗结核药物如异烟肼、利福平，抗抑郁药如苯乙肼及苯妥因钠、可卡因、氯丙嗪等，抗凝药如双香豆素，磺胺类药物如水杨酸偶氮磺胺吡吡吡啶，非固醇类雄激素拮抗药Bicalutamide，酒精中毒治疗药二硫化四乙基秋兰姆(disulfiram)，娱乐性药物“舞蹈药”ecstasy，降压药乙肼苯哒嗪，抗癫痫药丙戊酸，以及抗甲状腺药物、非固醇类抗炎药物、二性霉素B、甲基多巴、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、镇静药等。病因(2)毒性反应：对乙酰氨基酚（醋氨酚）是最常见的药物之一，也是欧美国家暴发性肝衰竭发生的最主要原因，在营养不良或饥饿状况下，肝脏谷胱甘肽减少，对药物的敏感性增加，甚至治疗剂量的对乙酰氨基酚也可引起暴发性肝衰竭。还有非那西丁和水杨酸盐等。某些化学性毒物及然性毒物均可引起暴发性肝衰竭，前者如四氯化碳、半乳糖胺、酒精、四环素、磷等，后者包括某些草药及毒蕈(如瓢蕈、白毒伞蕈、粟茸蕈等)、黄曲霉毒素、细菌毒素等。病因3.代谢性引起暴发性肝衰竭最常见的代谢性疾病是Wilson病，亦称为肝豆状核变性，可伴有溶血性贫血或溶血危象，角膜可有Kayser-Fleischer环，血清转氨酶和碱性磷酸酶水平相对较低，有时可有视野模糊及无结石性胆囊炎。4.浸润性包括脂肪浸润和肿瘤浸润，均可导致暴发性肝衰竭的发生。脂肪的肝浸润包括妊娠急性脂肪肝、Reye综合征等，大量脂肪滴占据了肝细胞体积的绝大部分，使肝细胞不能发挥正常功能，应用丙戊酸或静脉应用大剂量四环素也可引起类似病变。病因肝脏肿瘤浸润导致暴发性肝衰竭是一种不常见的表现，肝脏的原发性或转移性肿瘤均可引起，包括黑色素瘤、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、尿道上皮癌等，有时肿瘤可广泛性地转移到肝血窦，而在肝内探查不到转移结节，临床表现为暴发性肝衰竭。5.自身免疫性自身免疫性肝病是指一系列累及肝脏的免疫性疾病。包括自身免疫性肝炎、自身免疫性硬化性胆管炎及肝移植后自身免疫性肝炎，临床检查可有平滑肌抗体、抗核抗体及肝肾微粒体抗体阳性。病因前二者主要是由于基因方面的异常易于产生自身免疫，其肝脏自身抗原多肽被T淋巴细胞识别后产生针对肝脏的自身免疫性损伤。肝移植后自身免疫性肝炎的发病机制仍然不清。一种类风湿性疾病成年发病的Still病，有时也累及肝脏导致暴发性肝衰竭。6.缺血性血管性因素导致暴发性肝衰竭很少见。肝脏缺血可由全身性血流动力学改变(如心源性休克、中暑及反复发生的心律失常等)所致，也可由局部性的血流动力学障碍(如急性肝前静脉阻塞)引起。病因7.放射损伤性放射损伤导致的暴发性肝衰竭并不多见，急性放射病或肝脏局部大剂量放疗有时也可引起暴发性肝衰竭。8.其他乙肝病毒携带者在应用干扰素和免疫抑制药治疗时，肝功能可恶化，有时导致暴发性肝衰竭。另外，除以上病因外，还有约1/3的暴发性肝衰竭患者病因不明，一般认为这部分患者的病因与肝炎病毒有关，可统称为非甲-庚肝炎。发病机制暴发性肝衰竭的发病机制因病因的不同而异。在我国病毒性肝炎是暴发性肝衰竭发生最常见的原因，其中乙型肝炎的发病机制研究最为广泛。目前认为细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte，CTL)是导致肝细胞广泛性坏死的主要效应细胞。CTL细胞通过双识别机制攻击受HBV感染的肝细胞，受主要组织相容复合物(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)-Ⅰ的限制。受攻击的肝细胞膜上需同时表达HBV的膜抗原HBcAg及MHC-Ⅰ，CTL也必须同时识别这两种抗原才能与靶细胞结合，释放穿孔素及其他淋巴因子攻击溶解靶细胞；CTL细胞表面还有淋巴细胞功能相关性抗原-1(lymphocytefunctionassociatedantigen-l，LFA-l)，肝细胞膜上则存在LFA-1的配基-细胞间黏附分子-l(intercellularadhesionmolecule-l，ICAM-l)，使得肝细胞可吸引表达LFA-l的CTL细胞，并使其与肝细胞黏附，促进CTL与肝细胞的双识别，强化CTL对肝细胞的毒性反应；肝细胞膜上还存在Fas抗原，可与CTL膜上的Fas配体相互作用，诱导肝细胞的凋亡；在肝脏遭受以上的免疫损伤时，其解毒功能受损，容易形成内毒素血症，导致肝脏内外的单核-巨噬细胞系统释放多种细胞因子，加重肝脏损害，其中最重要的是肿瘤坏死因子-ɑ(tumornecrosisfactor-α，TNF-ɑ)，TNF-ɑ可与肝细胞膜上表达的TNF-ɑ受体结合，激活蛋白酶及磷脂酶A2，诱导自由基产生，导致膜性结构损伤和DNA断裂，还可与窦内皮细胞膜上的受体结合，损伤窦内皮细胞，促使肝血窦内纤维蛋白沉积和微血栓形成，造成肝细胞的微循环障碍细胞坏死，TNF-ɑ还可诱生一氧化氮损伤肝细胞，HBV感染则可促进肝细胞对TNF-ɑ的敏感性；另外，HBV前C区的突变使HBeAg的合成中断，血清中HBeAg消失，由于HBeAg与肝细胞膜上表达的CTL的靶抗原HBcAg对CTL有交叉反应，血清中HBeAg的对CTL的干扰和抑制作用消失，使得更多的CTL得以攻击HBcAg阳性的肝细胞，导致大量肝细胞死亡。发病机制HCV感染导致的暴发性肝衰竭发病机制与HBV感染相似。甲型肝炎的发病机制也是以免疫反应为主，在早期由于HAV在肝细胞内大量增殖及CTL细胞的毒性作用共同导致肝细胞损伤，病程后期由内源性γ-干扰素诱导被感染的肝细胞膜上的MHC-Ⅰ表达，促进CTL的作用，杀伤肝细胞，清除HAV。HDV与HBV重叠感染易致大块肝坏死，可能是HDV对肝细胞的直接致病性与机体的免疫病理损伤共同作用所致。HEV感染所导致的肝细胞损伤可能是由细胞免疫反应所致，孕妇感染HEV容易引起暴发性肝衰竭的原因可能是由于孕妇血清免疫球蛋白水平低下或对HEV的敏感性和反应性增高有关。发病机制GBV-C/HGV与TTV导致暴发性肝衰竭的发病机制仍然不清。直接肝毒性药物可直接损伤肝细胞，或经肝细胞转化后其中间产物具有肝细胞毒，这些物质与肝内的谷胱甘肽结合而解毒，当肝细胞的谷胱甘肽被耗竭时，则发生肝细胞中毒坏死；还有的药物作为半抗原与体内蛋白结合成为全抗原，引起免疫反应造成肝损害。直接肝毒性药物如对乙酰氨