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降钙素原(PCT)脓毒症快速诊断和临床感染管理的有效工具细菌感染、病毒感染的鉴别诊断脓毒血症的早期诊断、死亡风险评估细菌感染/脓毒血症严重程度的判断细菌感染/脓毒血症治疗效果监测治疗策略的调整（协助管理抗生素的使用）细菌感染/脓毒血症:对临床医生的挑战几乎威胁所有临床科室脓毒症全身炎症反应综合征(SIRS)重度的外伤、烧伤、出血性休克或感染脓毒症（sepsis）SIRS+感染重度脓毒症（severesepsis）Sepsis+器官功能不全脓毒性休克（sepsisshock）Sepsisorseveresepsis+低血压多器官功能障碍综合征(MODS)*ACCP美国胸内科医师学会/SCCM危症监护医学学会脓毒症定义感染导致的SIRS感染脓毒血症SIRS炎症介质内毒素重度SIRS诊断标准符合一下标准2条或以上体温38℃or36℃心率90/min呼吸20min或机械通气过快(CO232Torr,4.3kPa)白细胞12,000或4,000/mm3or10%非成熟粒细胞Americancollegeofchestphyicians/societyofCCM(ACCP/SCCM)ConsensusConference1992证明有感染，且满足SIRS的2条或以上标准脓毒血症的死亡率每年死亡病例明显高于心血管疾病和常见肿瘤疾病类型死亡病例/年重症的脓毒症215,000急性心梗193,000肺癌156,000结直肠癌57,000乳腺癌42,000数据来源：礼来网站DATAMANAGER脓毒血症的进展和死亡率正确诊断和治疗推迟1小时，死亡率增加7.6%KumarA,etal.CritCareMed.20061、脓毒血症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80%。2、脓毒血症的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密切相关。3、目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性。4、细菌血培养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性。脓毒血症面临的挑战28天死亡率10%20%40%高达80%SIRSSIRS+脓毒症脓毒症+器官功能不全局部炎症感染/外伤SIRS脓毒症重度脓毒症/脓毒症休克临床排除脓毒症的方法•微生物检测(血液培养)•影像学(x-ray,CT)•分子生物学检测•活检•生物标志物检测•检测时间，敏感性和特异性•检测方便性，检测成本•检测方便性，检测成本，检测时间•损伤性，相对较贵•检测方便，无损伤，相对较贵出现较晚，半衰期短CRP特异性差激素治疗影响其水平?是否存在可以改善临床诊断的其他标志物?•WBC•内毒素•IL-10•TNF•.........•IL-6•PCT(降钙素原)•理想的标志物应具备以下条件：•检测简单方便•检测快速，成本低，•高的特异性和敏感性•能够反映疾病的严重程度•早期准确诊断•反映预后和治疗的疗效脓毒症诊断的生物标志物AnInformalCategorizationofBiomarkersofSepsisMarkerDiagnosisPrognosisMonitoringProcalcitoninInterleukin6WhitecellcountEndotoxinC-reactiveproteinHLA-DRProteinCIL-10HMG-1+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++第5界多伦多脓毒症圆桌会Reportofthe5thTorontoSepsisRoundtable,Toronto,Ontario,Canada,October25,26,2000.F.M.Brunkhorst,16thCriticalCareSymposiumIstanbul,28thAptil2007CritCareMed.2008Jan;36(1):296-3272008,瑞典脓毒症指南SurvivingSepsisCampaignguidelineUpdate2008:„PCT...oftenuseful“Germansepsisguidelines,update2007:PCT进入脓毒症诊疗的多个指南France法国急性细菌性脑膜炎实用指南Germany德国脓毒症诊疗指南LRTI诊疗指南Spain西班牙SEUP(西班牙儿科急诊协会)把PCT列入婴儿原因不明发热(FWS)诊断树中降钙素原PCTProcalcitonin生理情况下降钙素的前体血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性N端-ProCT降钙素（CT）抗钙素（katacalcin）NC157-6091-96116*MorgenthalerN.etal.,ClinLab2002,48:263-270降钙素原PCT生理情况下降钙素的前体甲状腺AfterP.Linscheid,Endocrinology200311号染色体上的单拷贝基因转录甲状腺滤泡细胞降钙素原前体内源多肽酶降钙素原PCT分解细胞内特殊蛋白酶降钙素正常情况下甲状腺C细胞内分泌高尔基体降钙素PCTMüllerB.etal.,JCEM2001CT降钙素在细菌感染/脓毒血症状态下PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统正常情况下脓毒血症及促炎症细胞因子LinscheidP,etalCritCareMed04;32:1715-21Endocrinology03;144:5578-84&05;146:2699-708•在细菌感染时，细菌毒素（主要是内毒素）和炎症因子诱导PCT的产生。细菌感染(e.g.内毒素)病毒感染抑制促进降钙素原细菌感染可特异性诱导产生激素因子降钙素原•在病毒感染时，IFN-(-干扰素)大量产生，将会抑制PCT的激活及产生因此，病毒感染时，PCT的浓度将会保持在较低的水平1、PCT在人体内的半衰期为20-24小时，稳定性好，在正常人血清中含量极低。健康人PCT水平:0.467ng/mL(第97.5百分位);中位值=0.127ng/mL2、感染后2~4小时升高、12~24小时达峰值，表达水平无生理性节奏改变。3、血清和血浆均可检测，不受糖皮质激素用量的影响。PCT的生物学特点PCT的生物学作用对PCT的生物学作用和机制并不完全清楚•具有时间依赖的趋化因子作用•调节预炎因子的释放•调节血管的收缩•影响循环和肾功能•可能是一个内源性非类固醇抗炎物质,它可以抑制炎症介质的合成,参与机体炎症反应的调控.•可以抑制环氧化酶的活性,从而使人淋巴细胞产生前列腺素E2和血栓素B2的功能受抑•可调节二十烷类的代谢,其作用与阿司匹林等镇痛药相似IntenCareMed,1996,22(Suppl1):14-18..PhysiolRes,2000,49:57-61.在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-519快速、高特异性的增长在脓毒症情况下，2-6小时即可检测到其水平的增长快速衰减半衰期约20-24小时，可以快速反映治疗效果在疾病监测方面，PCT有着自然的优势!PCT的特点在感染疾病严重程度的发展过程中，PCT随着严重程度的不同（局部感染、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒性休克），呈现由低到高的浓度变化PCT血中浓度与病程发展呈正相关对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断PCT反应疾病的严重程度随着疾病的进展水平持续升高1、诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克2、对临床疑有细菌感染和脓毒血症患者进行鉴别诊断3、评价系统性炎症反应和细菌感染的严重度ICU患者血清PCT、IL-6和CRP诊断脓毒血症、重症脓毒血症和脓毒性休克的敏感性和特异性MullerB,etal.CritCareMed2000;28(4):977-983PCT的特点脓毒血症诊断的特异性指标PCT的特点不受肾上腺皮质激素治疗的影响DeKruifMDetal.,IntensiveCareMed.2008Mar;34(3):518-522健康男性志愿者口服脱氢皮质醇3mg（圆形）、10mg（三角形）、30mg（正方形），对照组服用安慰剂（实心圆形）2.5小时后给予静脉注射脂多糖（4ng/KgIV)，观察PCT水平的变化*p0.05vs.Controlgroup.NS,nonsignificantPCT体外稳定性非常好无需分析前特异性的检测无论放置4°C或25°C对PCT的检测均无影响样本反复冻溶稳定同样很高MeisnerM.etal.,Eur.J.Clin.ChemClinBiochem1997发热白细胞异常低血压其他体征临床疑似脓毒血症PCT检测PCT0.5ng/mL0.5≤PCT2ng/mLPCT≥2ng/mL排除脓毒血症脓毒血症不能确诊脓毒血症确诊12-24小时后再次检测PCT•其他原因的全身感染反应•局部感染•检测是否有其他炎症原因•查找感染源•是否存在器官灌注不足•抗生素治疗和对症治疗PCT的临床应用用于脓毒血症的诊断如果强烈怀疑脓毒血症检测PCTPCT每日下降30-50%PCT维持在高水平或持续升高每24小时检测PCT感染未控制发生新的感染抗脓毒血症治疗12-24小时后再次检测PCTPCT每日下降30-50%持续数日感染控制每24小时重复检测PCT直至降至0.5g/LPCT的临床应用用于脓毒血症疗效监测(n=109)F.Stüber,UniversityBonn,LectureatISICEM,Brussels2001通过PCT不断在体内衰减，反映出抗生素治疗策略的成功随着患者对抗生素治疗的响应，引起了PCT血中浓度水平的典型变化过程PCT的临床应用脓毒症患者治疗效果及预后监测472名ICU患者PCT≥1ng/mL在入院后90天内的存活率明显低于≤1ng/mL。PCT水平的明显升高或持续升高常是疾病危重、伴有多器官衰竭的一个标志。高PCT水平者死亡率显著高于PCT水平正常或轻度升高者。JensenJU,etal.CritcareMed2006;34:2596-2602PCT的临床应用评估ICU患者的预后PCT的临床应用降低脓毒血症患者的ICU时间和总住院时间ICU住院时间从9天降低至4天总住院时间从25天降低至19天NobreV.etal,AmJRespirCritCareMed2008,177:498–5050.1PCT浓度范围（ng/mL）细菌病因学的解释抗生素治疗的推荐意见临床评估非常不可能强烈反对6-24小时后监控PCT不可能反对6-24小时后监控PCT可能推荐考虑PCT过程非常有可能强烈推荐考虑PCT过程PCT指导抗生素的合理使用下呼吸道感染、门急诊、普通病房中PCT的使用Lancet2004;363,600-607＊怀疑下呼吸道感染（LRTI）的病人使用PCT进行早期的诊断以及指导临床抗生素的使用研究背景：在西方国家，下呼吸道感染(LRTI)是应用抗生素最常见的指征目前临床症状、体征以及常用的实验室检查，均无法分辨LRTI的病原体(细菌?病毒?)，因此约75%的患者接受抗生素的治疗，尽管有时候是病毒感染针对细菌感染，PCT是一个敏感性较高的生物学指标，它在一定程度上可以协助临床内科医师管理抗生素的使用PCT指导抗生素的合理使用下呼吸道感染中抗生素的使用抗生素应用原则对于临床评价认为需要抗生素治疗但其PCT值较低（0.25ng/ml）的患者，建议不应使用抗生素对于有极低PCT值（0.1ng/ml）的患者，应强烈禁止抗生素治疗6-24小时后控制PCT水平可以考虑抗生素：-呼吸道或血液循环不稳定-威胁生命的共存慢性病-需要转入ICU-PCT0.1ng/ml:小区肺炎严重指数第五级以上或CURB指数3,COPDGOLD标准第四级以上-PCT0.25ng/ml:CAP和PSIIV或者CURB2,COPD和GOLDIII-局部感染(脓肿，积脓)-宿主防御免疫不全(例如：使用非皮质激素类免疫抑制剂)-伴随感染，需要使用抗生素。考虑