药品GMP知识(二)

药品GMP知识（二）广东省药品审评认证中心丁德海我国GMP的框架14章88条第一章总则第二章机构与人员第三章厂房与设施第四章设备第五章物料第六章卫生第七章验证第八章文件第九章生产管理第十章质量管理第十一章产品销售与收回第十二章投诉与不良反应报告第十三章自检第十四章附则第一节药品验证管理1、定义：a.WHO的GMP（1992年）给验证（Validation）定义如下：证明任何一个程序、加工、设备、物料、活动或系统实际上能导致预想结果的，载入文件的行动。b.我国1998版药品GMP第八十五条对验证的定义如下：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。一、验证的定义及目的2、验证和确认的区别在2000版ISO/DIS9000中，验证是指规定要求已得到客观满足的客观证据的认定和提供。确认是指特定的预期使用或应用要求已得到满足的客观证据的的认定与提供。从上述定义可以看出验证是广义的，而确认是针对特定的，确认是验证全过程中的部分内容，几个确认过程可以完成整个验证。但有时这两个术语又是通用的，因为全局和特定是相对的。我国1998版药品GMP第五十七条规定：“药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。”这一条把验证和确认两个概念应用得十分恰当。3、验证的目的从验证的定义来理解，验证显然适用于药品生产的各个环节，它是实施药品GMP的基石。药品企业需要验证，它是企业质量管理和生产管理的基础工作，否则就会造成过程失控，难以稳定地生产出合格的药品。所以我们可以把验证目的归纳为：保证药品生产过程以正确的方式进行，并证明这一生产过程具有重现性，是准确和可靠的。生产过程处在严格的受控态，能够保证最后得到符合质量标准的药品。二、验证的分类验证分为四大类：（一）、前验证1、前验证所谓前验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前按照设定验证方案进行的验证。前验证强调的是期前行为，描述的是一切从零开始的验证。目的是杜绝先天性缺陷。我们常说的交钥匙工程也应以前验证的结束为递交界限。2、前验证的实施条件（1）企业开发或购买的新设备、新工艺、采用新的检验方法等，均应进行前验证。（2）凡应进行前验证的项目在生产或使用前须完成前验证工作，否则不得生产或使用。（3）对于一个新的药品、新工艺来说，因为验证的目标是确认工艺的重现性、可靠性，而不是优选工艺条件，因此实施验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的资料，具体要求如下：设备的筛选及优选确已完成；关键工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清；已有生产工艺方面的技术资料；此外，生产和管理人员验证前进行必要的培训。3、前验证的适用范围这一方法通常用于产品要求高，或者没有历史资料或缺乏历史资料，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。包括：（1）新产品的投产；（2）新厂房与设施、新系统的投入使用；（3）新方法、新工艺、新技术的引入；（4）新的质量标准、新检验方法的使用；（5）新的管理文件的发布使用。（二）、同步验证1、同步验证所谓同步验证是指在某项工艺运行的同时进行的验证，并从工艺运行的过程中获取数据，以证明该工艺达到预定的要求。同步验证始于工艺进行的开始，止于工艺运行的结束。该验证方式在技术上存在着一定的风险。一旦失败就会带来产品的损失和安全事故。通常对人员素质和经验、验证方案等应有较严格的要求。应慎用，最好选用前验证。2、同步验证的实施条件（1）对所验证的产品或工艺过程已有相应经验及把握。（2）非法定的检验方法经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好。（3）有完整的取样计划。（4）验证方案严密，对生产和工艺条件进行严格有效的监控。3、同步验证的适用范围：适用于非无菌药品的生产。（三）、回顾性验证1、回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。2、回顾性验证的实施条件：（1）应当有充分的历史数据，通常需要有20个连续批号的数据，如果少于20批，应有充分的理由说明对已有历史数据的回顾分析，可以看出控制状况的全貌。（2）企业在实施回顾性验证前，须首先确立工艺条件、检验方法、质量标准没有变更（即必须是同一工艺过程、同一质量标准、同一检测方法），有关工艺变量一直处于控制状态。（3）批生产记录、化验记录和现场监控记录符合GMP的要求，记录完整，可以由数值表示，并可用于统计分析。3、回顾性验证适用范围回顾性验证适用范围较宽，可用于辅助系统及生产系统的许多工艺过程。包括：（1）非无菌药品的工艺验证。（2）质量控制系统的验证。（3）设备、设施、系统运行状态的验证。（4）消毒剂有效性的验证。4、历史数据的来源（1）成品检验记录；（2）中间产品检验记录；（3）内包材检验记录；（4）批记录；（5）水质的监测记录；（6）设备运行维护保养记录；（7）能源动力系统运行记录；（8）各种偏差调查报告。5、通过回顾性验证的趋势分析，可以获得以下结果：（1）解释工艺运行和质量监控的“最佳条件”；（2）预示可能的“故障”，“漂移”的范围和趋势；（3）确认是否需要进行“再验证”及其频次；（4）导致“补充性验证”方案的制定与实施。6、回顾性验证常用的方法：（1）数理统计（如“Q检验”、“T检验”、“方差分析”等）；（2）趋势分析；（3）控制图分析（如直方图、控制图、散点图、因果图等）。（四）再验证1、再验证所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。2、再验证类型：根据再验证原因可分为以下三种类型。（1）强制性再验证：食品药品监督管理部门以及质量监督部门等主管部门或法规要求的强制性再验证，如计量器具的强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。（2）改变性再验证：发生变更时的“改变”性再验证。生产过程中，由于各种主观及客观的原因需要对设备、系统及管理或操作规程作某种变更。有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响。因此，需要进行验证，这类验证称为改变性验证。（3）定期再验证：由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，在使用一定周期后，即使没有发生变更也应定期进行再验证。3、再验证的实施条件（1）已验证过的生产设备、工艺参数、操作规程等使用一段时间后或发生改变时须进行再验证。（2）列入国家强制性检定目录的计量器具、检验用仪器设备等应按照规定进行再校正。4、再验证的适用范围（1）厂房；（2）设备；（3）工艺；（4）产品；（5）清洁方法。5、应制定再验证的周期三、验证工作的基本程序（一）建立验证机构（二）提出验证项目（三）制定验证方案（四）验证的实施（五）验证结果的临时性批准（六）验证报告及其审批（七）发放验证证书（八）文件归档（九）再验证四、验证工作的基本内容和要点（一）厂房和公用设施的验证1．厂房及空调净化系统2．工艺用水系统3．直接接触药品的气体验证（二）设备验证1．主要生产设备2．设备验证的目的3．设备验证的过程和内容（1）预确认（DQ）（2）安装确认（IQ）（3）运行确认（OQ）（4）性能确认（PQ）（三）设备清洗验证1．设备清洗验证的目的设备清洗验证目的是对清洗SOP的确认，并考查SOP的可操作性和适用性，确认按照设备清洗的SOP进行清洗后，可将设备上的残留污染物清除到设定的限度以内，防止了产品的遗留物以及洗涤剂的污染。2．基本要求（1）所有与产品直接接触的生产设备及周转容器均要验证；如果多个产品使用某些共用设备及周转容器，且用同一程序进行清洁，则需选择有代表性的产品做清洁验证。（2）应根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为清洁验证的合格标准。对少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经一段时间后产品才产生有害的降解产物，因此，应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。（3）清洗验证的内容有：清洗方法、采用的清洁剂是否易于去除、冲洗液采样方法、残留物测定方法及限度等，验证时考虑的最差状态为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。（4）清洁验证必须通过自测、化学检验及微生物检验来证实；清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法学验证。（5）清洁验证时必须按清洗SOP进行清洗操作。标准清洁操作规程（SOP)中应规定清洁中使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间等，同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁应有明确规定和记录。（6）新生产线的清洁验证一般可在试生产（产品验证）阶段进行，应检查：选择的清洁参照物及理由；取样点位置；清洁应达到的标准；取样的方法；是否只取最终淋洗水样进行检验，证明达到清洁标准。3．效果评价标准(1)残留物限度标准a.残留物浓度10×l0-6最终淋洗水浓度表面残留物限度b.生物活性限度最低日治疗量的1/1000允许残留物总量/设备内总表面积(2)微生物限度可接受合格标准a.最难清洗部位棉签取样法(25cm2/棉签)非无菌制剂可接受标准:≤100CFU/棉签最终灭菌的无菌制剂可接受标准:≤10CFU/棉签非最终灭菌的无菌制剂可接受标准:应为无菌b.最终冲洗水取样非无菌制剂可接受标准:≤50CFU/ml最终灭菌的无菌制剂可接受标准:≤10CFU/100ml非最终灭菌的无菌制剂可接受标准:应为无菌(3)观察限度-不得有可见残留或残留气味(4)特殊情况的限度（四）生产工艺（产品验证）及变更验证1．生产工艺验证的目的2．生产工艺验证主要考查内容3．进行生产工艺验证及变更验证的基本要求（五）检验方法及计量等验证1．检验方法的验证的内容2．计量器具及仪器的鉴定和校验五、验证工作的管理（一）验证文件1．验证总计划又称验证规划2．验证计划：是根据验证总计划而针对每个子系统或设备验证而制定的具体计划。3．验证方案：是陈述如何进行验证的书面计划或方案。4．验证报告：是在完成验证工作后简明扼要地将结果整理汇总的技术性报告或小结。5．验证总结报告（二）验证标准及条件1、验证标准设定的原则2、验证的条件（三）验证的日常管理六、GMP认证对验证检查的主要要求第二节GMP的生产管理•生产管理的作用：保证药品质量的关键环节•药品GMP的核心：防止差错、混淆、污染和交叉污染一、药品生产应遵循的原则1、成品检验合格2、生产过程符合GMP的要求二、药品生产的物料管理：1、物料的含义：原料、辅料、包装材料、中间产品、成品。2、物料管理在生产管理中的地位：是药品生产管理的重要内容。3、物料的领发、使用的管理：（1）领料的基本要求：a限额领料b有合格检验报告书c物料与领料单不符、包装破损、严重污染等不领料（2）物料进入生产区和储存的要求（3）原辅料、包装材料的使用要求（4）物料的退库要求2、标签和说明书的管理：（1）标签说明书的发放、保管及使用（2）标签说明书的销毁三、药品生产中的卫生管理1、清洁卫生管理的基本要求（1）建立卫生管理标准（2）建立清洁操作程序（3）对相关人员进行卫生培训（4）对卫生管理标准执行情况进行监控（5）作好记录2、环境卫生管理（1）厂区（2）生产区:一般生产区洁净生产区（3）仓储区3、工艺卫生（1）内容：房间、设备、容器具（2）制定清洁规程（针对不同洁净级别、不同清洁对象）（3）制定消毒剂标准规定和操作规程4、人员卫生（1）内容（2）建立健康档案（3）工作服的清洗规定（4）人员进出洁净区的程序（5）对不同洁净区生产操作人员的要求四、药品生产过程管理1、生产前的准备（1）制定并下发生产指令（2）按指令领料（3）检查工序卫生和设备状态（4）阅读并理解生产指令（5）准备所用的生产文件（6）核实物料（7）车间质监员签发准许生产证2、生产过程的工艺技术要求：（1）严格执行工艺规程等文件，并不得任意更改（2）生物制品按相关规定执行（3）严格执行药品生产的时间间隔的规定（4）严