临床高度耐药革兰阴性菌感染的抗菌治疗讲座

临床高度耐药革兰阴性菌感染的抗菌治疗讲座临床高度耐药革兰阴性菌感染的抗菌治疗复旦大学华山医院、抗生素研究所、感染科、卫生部抗生素临床药理重点实验室王明贵思考无药可治感染的时代是否已经来临?临床常见高度耐药菌有哪些？药物的抗菌机制有哪些？哪些药物能被肺表面活性物质灭活不能用于肺炎治疗？一、临床常见高度耐药菌导读：临床上将细菌分为革兰阳性菌和革兰阴性菌，革兰阳性菌包括葡萄球菌和常球菌，革兰阴性杆菌主要分为肠杆菌科细菌和糖非发酵性细菌两种。临床上将细菌分为革兰阳性菌和革兰阴性菌。临床上面常见的耐药菌有：革兰阳性菌中的葡萄球菌（MRSA,MRSE）和肠球菌（VRE）；革兰阴性杆菌中的肠杆菌科细菌（ESBLs,AmpC）和糖非发酵菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌属。本章主要讲革兰阴性杆菌。肠杆菌科细菌目前主要的问题是：细菌产生头孢菌素酶，将药物序列破坏，使抗菌药失效，这是肠杆菌科细菌耐药的最主要的机制。糖非发酵菌，包括铜绿假单胞菌的发病率也越来越高，对碳氢霉烯类药物也出现了耐药性。更为严重的是这些细菌，对所有的药都有耐药性，成为泛耐药。MRSA与高度耐药革兰阴性杆菌哪个更重要？认为MRSA严重的专家认为：MRSA是呼吸道感染的主要治病病菌，已经很明确了，那么MRSA治疗使用的药物很有限；支持高度耐药革兰阴性杆菌问题更大的人认为：糖非发酵菌是会很快出现泛耐药菌株、无药可用。本章作者认为：高度耐药的革兰阴性杆菌对临床的危害更大。英国药物学专家LivermoreD,JAC在09年发表了一篇文章，题目是《无药可治感染的时代是否已经来临？》，文章中分析了几类主要的临床上面头痛的细菌。他认为：对于各个病原菌的情况不同，有些病原有新的治疗药物，但有些病原无有效新药的出现。如：MRSA:利奈唑胺linezolid、达托霉素daptomycin及替加环素tigecycline已上市telavancin,dalbavancin,ceftobiprole,andceftaroline可能近期上市肠杆菌科细菌:多个新的β内酰胺酶抑制剂合剂在研发中，但不能克服所有碳青霉烯酶问题糖非发酵菌:多重耐药包括对碳青霉烯类的耐药越来越常见无有效的药物在研发中希望对多粘菌素类进行改造，研发低毒性的衍生物铁载体单酰胺类BAL30072鲍曼不动杆菌对抗菌药的耐药性严重从上表可看出，在美国，2002年到2008年间鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性是逐渐上升的。革兰阴性杆菌对抗菌药耐药性的定义混乱：MDR、XDR、PDRFalagas对MDR,XDR,PDR的定义二、临床常见高度耐药菌的耐药性及抗菌治疗（一）革兰阴性杆菌——肠杆菌科细菌：ESBLs,AmpC目前我国三级甲类医院细菌感染大致一半左右是杆菌且为产生ESBL酶的。每个地区的细菌产酶量不一样，如大肠埃希菌在新疆只有12％，在同济则有72％，差距很大。各个地区的耐药性也有很大的差别。1.大肠埃希菌的耐药率对大肠埃希菌要特别强调。因为大肠埃希菌如果产生了ESBL，那么它的耐药性就很高。从下表里可以看出，大肠埃希菌产ESBL的耐药率很高，非产ESBL的耐药率相对要低很多，比如说头孢噻肟，产ESBL的耐药率达到86%，不产ESBL的只有７%。故选择时要注意药物敏感度。对碳青霉烯类基本上没有耐药性，耐药率在0%到0.1%之间，除此之外，耐药率比较低的是阿米卡星低于10%，所以临床上往往选用阿米卡星。要注意国内的大肠埃希菌耐药率很高。2.克雷伯菌属的耐药率下表是克雷伯菌属的耐药率，和大肠埃希菌相仿，产酶耐株药率明显高于非产酶株，对碳青霉烯类的敏感率最高，但总体上看，克雷伯菌属的耐药率高于大肠埃希菌，如克雷伯菌属抗阿米卡星株有33％，大肠埃希菌抗阿米卡星株仅有11%。非产ESBL株对氨基糖苷类、喹诺酮类和头霉素类较产ESBL株敏感性高。3.产ESBL菌株感染的抗菌药物选择ESBLs阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素类及氨曲南(是否可选用头孢他啶及第四代头孢菌素目前有争议)碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）为最有效的药物根据药敏可选用酶抑制剂合剂、头霉素、阿米卡星、环丙沙星等病例一：女,78y糖尿病史15y,反复尿路感染9y尿路感染、肺炎伴发热入院尿、痰及血培养均阳性:E.coli,ESBL+S:亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢西丁、阿米卡星Question：Whichantibiotictobechosen?碳氢霉烯类：亚胺培南、美罗培南β内酰胺酶抑制剂合剂:头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头霉素类:头孢西丁、头孢美唑氨基糖苷类：阿米卡星Antibioticchoice亚胺培南0.5ivgttq8hor1gq12h或厄他培南1.0ivgttqd选药理由:严重感染2个感染部位:尿路感染及肺炎血培养阳性老年患者有基础疾病：糖尿病病例二：对于产ESBI菌所致的严重感染及/或有基础疾病等因素患者的感染，选用最为可靠的碳青霉烯类治疗F72y中风后卧床7y因尿路感染入院尿培养大肠埃希菌,ESBL+Question：Whichantibiotictobechosen?碳氢霉烯类：亚胺培南、美罗培南β内酰胺酶抑制剂合剂:头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨基糖苷类：阿米卡星呋喃妥因Antibioticchoice对于产ESBI菌所致的轻中度感染，也可选用β内酰胺酶抑制剂合剂、头霉素类等治疗头孢哌酮/舒巴坦3.0ivgttq12h也可选用哌拉西林/他唑巴坦4.5ivgttq12h选药理由:相对价格低不良反应:阿米卡星药物浓度低:呋喃妥因（可用于维持治疗或预防复发）病例三：产ESBL菌尿路感染女性，83y，反复尿路刺激症5月，尿常规复发异常，有糖尿病已用头孢克洛、左氧氟沙星、头孢曲松等治疗无效再次发作时尿培养，为大肠埃希菌ESBL+敏感：亚胺培南、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦、头孢他啶、阿米卡星、SMZco耐药：左氧氟沙星、头孢噻肟、呋喃妥因治疗阿莫西林-克拉维酸口服（病人年龄大，不愿至医院补液治疗）1周后复查尿常规基本正常，疗程3周或法罗培南口服（青霉素过敏者）缺陷：易于复发病例四：产ESBL菌腹腔感染F，75y化脓性胆囊炎术后1周，仍发热，B超示少量腹腔积液。排除肺部感染手术前后使用头孢噻肟＋甲硝唑胆汁培养：大肠埃希菌，ESBL＋改用亚胺培南，体温下降，痊愈出院4.使用第三代头孢菌素无效腹腔感染的抗菌治疗考虑产ESBL大肠或肺克等GNB感染碳氢霉烯类：特别是用于老年人、有基础疾病等患者β内酰胺酶抑制剂合剂头孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦阿莫西林-克拉维酸肠球菌属细菌感染氨苄西林及其他青霉素制剂万古霉素、去甲万古霉素利奈唑胺（二）革兰阴性杆菌——糖非发酵菌1.糖非发酵菌Non-fermenters分类上海地区糖非发酵菌占革兰阴性杆菌的比例变迁(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444)上个世纪九十年代，上海地区糖非发酵菌占革兰阴性杆菌十分之一左右，到二十一世纪糖非发酵菌占革兰阴性杆菌的三分之一左右。全国三级甲的医院比例还要高。2.铜绿假单孢菌的耐药性及其感染抗菌治疗上海地区铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药性变迁(%)从上面表格中看出铜绿假单胞菌在1993年时对亚胺培南的耐药性6％，1993年也是第一年应用碳青霉烯类抗菌药，目前为止上海地区对亚胺培南的耐药性呈现逐渐上升的趋势，对于头孢他啶的耐药性也达到20％左右。相对来说对头孢吡肟、头孢哌酮和阿米卡星这些药物耐药率低些。2007年中国铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药性(CHINET结果。汪复等.中国感染与化疗杂志2008;8:321)此表为2007年全国情况，都来自于三级甲的医院，所以耐药率更加高。除阿米卡星耐药率在20％左右，其他都在30％以上。3.铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-三唑巴坦替卡西林-克拉维酸碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南氟喹诺酮类：环丙沙星氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素4.铜绿假单胞菌感染治疗原则对于铜绿假单胞菌感染应用抗菌药物时要注意：铜绿假单胞菌对抗菌药天然耐药。剂量足highdosage疗程足longtreatmentcourse联合combinationβ-内酰胺药物+氨基糖苷类：协同，后者不良反应大β-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高，抑制biofilm5.泛耐药铜绿假单胞菌感染常见感染:VAP：ventilation-associatedpneumonia术后腹腔感染ICU重症病人等治疗多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）：肾毒性、神经系统不良反应现在临床上对泛耐药铜绿假单胞菌治疗是用哌拉西林－他唑巴坦、头孢哌酮－舒巴坦磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平等几种抗菌药大剂量联合。也可合用丙种球蛋白，但是只能起到辅助的作用。病例五：泛耐药铜绿假单胞菌感染M65y脑肿瘤术后，曾使用呼吸机，肺部感染入院，痰量多、黄色检：仍保留气管导管，两肺多量湿罗音肺CT：两下肺渗出，少量胸腔积液痰培养为泛耐药铜绿假单胞菌，对所有抗菌药均R问题：如何治疗？看这化验单，很难下手去治疗。那么可以根据药敏结果就是根据抑菌圈的大小选择抗菌药物，最经典的方法是制片扩散法。泛耐药铜绿假单胞菌药敏：哌拉西林/他唑巴坦R11mm头孢哌酮/舒巴坦R12mm环丙沙星R10mm亚胺培南R9mm美罗培南R10mm其他药物如阿米卡星、磷霉素均R6mm治疗方案提示：有微小抑菌圈的抗菌药，大剂量给药时，仍可能有抑菌作用头孢哌酮/舒巴坦3.0q8h＋环丙沙星0.6qd次日起体温退，用药2+w，出院也可使用：哌拉西林/他唑巴坦4.5q8h＋环丙沙星0.6qd注意：大便次数、性状（三）革兰阴性杆菌——不动杆菌属细菌1.不动杆菌的耐药性不动杆菌近年的发病率和耐药性都特别高，甚至高过铜绿假单胞菌。看下面全国性调查，不动杆菌的耐药性基本上都在30％以上。下面是上海地区的耐药率图表，相对来说比全国的耐药率低，但从04年和05年两年间不动杆菌耐药率变化可看到，亚胺培南和美罗陪南在04年的耐药率分别为4％和6％，而到05年时已达到10％和11％。两年间翻了一番，而且近年已达到近30％。2.不动杆菌感染的抗菌药物选择青霉素类：哌拉西林头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等氟喹诺酮类：环丙沙星氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素泛耐药不动杆菌感染常见感染及治疗与泛耐药铜绿假单胞菌相仿，不同之处是四环素类如多西环素、米诺环素对其有一定作用；甘氨酰环素类(glycylclines)药物替加环素tigecycline作用强于四环素类。替加环素Tigecycline甘氨酰环素类(glycylcyclines)抗菌谱极广MRS、PRSP、VRE多重耐药革兰阴性菌脆弱拟杆菌等厌氧菌肺炎支原体等非典型病原体糖非发酵菌对多重耐药不动杆菌具良好抗菌活性铜绿假单胞菌对其耐药多次给药时半衰期约为40h主要以原形排出，59％粪便排出，33％尿液排出美国FDA批准用于复杂性皮肤软组织感染(2005)复杂性腹腔感染(2005)社区获得性肺炎(2009)国内适应证复杂性腹腔感染正在审批中给药方案为100mg负荷剂量继以50mgq12h静滴主要不良反应为胃肠道反应病例六：泛耐药不动杆菌所致脑膜炎及肺炎总结亚胺培南、阿米卡星、头孢他啶及头孢哌酮/舒巴坦对革兰阴性(G-)杆菌抗菌活性最强，对重症感染和复杂性细菌感染的经验性用药可作为首选药；对假单胞菌属、不动杆菌应用抗菌药，应在药敏试验指导下用药。革兰阴性杆菌感染的抗菌治疗，应根据病原菌种类及其药敏、患者感染严重程度及伴发疾病选用适宜的抗菌治疗方案。