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云南省重大技术需求项目汇编2008年2月1目录生物技术1、建设生物材料改性实验室2、农业有机废弃物高附加值肥料化利用研光机电一体化1、昆明电机有限责任公司重大技术需求2、交大昆机科技股份有限公司重大技术需求3、柴油机后处理SCR系统处理技术医药1、胶质瘤个体化治疗临床前研究2、耐药的淋巴瘤细胞株的构建3、艾滋病相关性淋巴瘤的抗病毒及抗肿瘤治疗技术研究4、胶质瘤耐药MGMT基因沉默相关性研究矿治与材料1、铜冶炼炉渣的综合回收利用2、年处理60万吨贫褐铁矿的焙烧磁选厂建设3、洁净钢生产技术化工1、天然橡胶乳清综合利用的研究农业1、食用加工型玫瑰的标准化栽培与深加工2、蔬菜及茶树的农药残留降解技术研究及示范3、云南神农农业产业集团重大技术需求简介4、云南小粒咖啡焙炒呈香物质保持、检测与控制技术研究5、红掌切花栽培细菌性病害的防治技术轻工1、思茅松厚壁纤维打浆技术生物技术建设生物材料改性实验室一、云南省肿瘤医院基本情况云南省肿瘤医院（昆明医学院第三附属医院），建于80年代中期，是我省第一家集医疗、教学、科研为一体的以肿瘤治疗为主的综合性医院医院编制病床700张，职工776人，副高以上人员135人，研究生导师13人，技术力量雄厚。荟萃了省内外许多有志献身肿瘤事业、具有较高学术造诣和丰富临床经验的专家。许多教授、主任医师是云南省、昆明医学院的医疗、教学、科研的学科带头人。对于肿瘤病人，采取科学合理、规范的综合治疗，在外科手术、内科化疗、放射治疗、生物及免疫治疗和中西医结合治疗上均能为病员提供高质量的服务，肿瘤诊疗技术处于云南省的领先水平。开展正常人有关肿瘤方面的健康体检、普查，特别是对中老年人定期健康体检，通过肿瘤蛋白蕊片、基因检测等手段为肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗提供帮助，同时提供有关肿瘤最新的科学预防、治疗知识医院编制病床700张，职工776人，副高以上人员135人，研究生导师13人，技术力量雄厚。荟萃了省内外许多有志献身肿瘤事业、具有较高学术造诣和丰富临床经验的专家。许多教授、主任医师是云南省、昆明医学院的医疗、教学、科研的学科带头人。为满足全省各类肿瘤患者及其它各种疾病病人的诊治需求，我院现已开设16个临床科室、8个医技科室、1个研究所（肿瘤研究所）、3个省级研究中心（大肠癌研究中心、放射治疗研究中心、肿瘤化疗研究中心）。对于肿瘤病人，采取科学合理、规范的综合治疗，在外科手术、内科化疗、放射治疗、生物及免疫治疗和中西医结合治疗上均能为病员提供高质量的服务，肿瘤诊疗技术处于云南省的领先水平。开展正常人有关肿瘤方面的健康体检、普查，特别是对中老年人定期健康体检，通过肿瘤蛋白蕊片、基因检测等手段为肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗提供帮助，同时提供有关肿瘤最新的科学预防、治疗知识：肿瘤医院在重视医疗质量的同时，特别重视人才培养和科研工2作，每年都有计划地把年轻业务骨干送到国内外知名医院进修学习。在省内率先开展同种异体骨移植及异体半关节移植手术、乳腺癌改良根治同期腹直肌肌皮瓣乳房重建、开展冷循环超能射频治疗肿瘤、腹腔镜下直肠癌根治术、立体定向适形放射治疗获得成功，并建立了云南省第一个大型超低温冷冻骨库；开展自体外周血造血干细胞移植支持大剂量化疗。承担着昆明医学院研究生、本科生、大专生的教学任务。2006年开展了局部晚期肺癌扩大手术、肺癌侵犯上腔静脉，左心房行上腔静脉置换、左心房部分切除、肺叶切除手术等多项新技术研究；同时承担了昆明医学院创新群体基金等基金项目；编写肿瘤学系列教材5部，其中《临床肿瘤外科学》、《临床肿瘤内科学》已于2006年11月由云南省科技出版社正式出版。2006年继续承担昆明医学院肿瘤学专业本科生、夜大生、高职生的教学任务和护理专业部份学生的临床实习工作。药学专业临床课程的本科教学和成教学院的授课任务，医学影像、检验、麻醉、护理专业的部分课程。目前，云南省肿瘤医院有学科带头人3人，有105人具有高级职称；有博士2人，硕士29人（还有在读博士生4人，在读硕士78人）。已招收研究生40名。2005年计划招收研究生23名。2006年还成功举办了云南省第二届肿瘤规范化诊治培训班。经过十二年的建设发展，医院现已建设成为集医疗、教学、科研为一体的初具规模在省内有一定知名度的省级肿瘤专科医院。二、所需技术的主要内容（一）背景随着科学技术的进步，人们物质文化生活的提高，几乎每个肿瘤病人在一生中都可能永久或暂时植入生物材料或它们所涉及的产品，如外科缝线、内支架、腔内引流管道、输液管道、人工关节等。在这些生物材料使用过程中，不同程度地遇到与机体组织不能完全相容、感染、癌变、生物组织材料的钙化等一系列问题。其中随着生物材料应用的增多以及肿瘤患者抵抗力的降低，特别是终末期恶性肿瘤患者中[1]，以生物材料为中心的感染（BiomaterialCenteredInfection，BCI）发病率明显增高，然而防治BCI是临床肿瘤治疗中医护人员容易疏忽而又面临急需解决的问题。很多研究表明[2-4]：引起这种感染的初始动因就是细菌粘附在材料表面，生物膜的形成及机体免疫功能低下是感染难治性的关键所在。因此，3研究生物材料细菌粘附及生物膜的形成，对于探讨防治肿瘤疾病治疗过程中生物材料植入机体引起的感染具有重要意义，阻断细菌粘附及生物膜的形成是防治BCI的关键环节之一。机体的免疫功能状态与肿瘤的发生、发展密切相关,细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要方式，在抗肿瘤免疫中具有极其重要的作用[5]。CD4+细胞为免疫应答的主要反应细胞，其活化并增殖和分化为效应辅助细胞（TH），通过产生如IL-2、TNF等淋巴因子，或分化成杀伤T细胞（TC），或产生B细胞辅助效应促进体液免疫功能而发挥强大的抗肿瘤效应[6，7]。CD8+细胞可对靶细胞发生细胞介导的细胞毒作用，直接杀伤肿瘤细胞。NK细胞具有非特异性直接杀伤靶细胞功能，处于抗肿瘤免疫的第一道防线。研究表明[8]肿瘤患者细胞免疫功能的低下，T淋巴细胞及NK细胞活性降低，同时恶性肿瘤产生大量的免疫抑制因子(TDSF),是恶性肿瘤患者免疫功能障碍的主要原因之一。1966年Goldstein首先从小牛胸腺中提取并命名胸腺肽以来,人们对其进行了大量研究,研究表明:胸腺肽可以促进淋巴细胞的转化,增强巨噬细胞的吞噬活性。其中的T-淋巴细胞可直接攻击细胞和病毒,激发并促进其他白细胞释放淋巴因子,产生巨噬细胞,再由巨噬细胞来吞噬和破坏病毒和细菌[9]。对机体免疫机能具有增强作用，是一种高效的免疫调节剂。恶性肿瘤是一种慢性、消耗性疾病，肿瘤病人机体免疫功能低下,在接受手术、化疗、放疗过程中又加重了免疫功能的损伤，在相同的医疗环境下更容易并发医院感染，且往往是慢性感染，是院内感染的高发人群，肿瘤疾病治疗过程中生物材料的广泛应用又为细菌感染提供了有利条件。有文献报道，肿瘤病人死于感染性疾病约占整个死亡人数的40%以上，因此防止感染对肿瘤病人具有非常重要的意义[10]。很多研究发现[11-13]，细菌粘附在生物材料表面及临近的组织是引起这些感染的起始动因。生物材料的细菌粘附主要是通过细菌表面的特定粘附素蛋白(adhesin)识别宿主表面的受体(receptor)完成的,具有选择性和特异性粘附表面的蛋白、糖蛋白和糖脂常可作为受体,选择性地结合特定种类的蛋白。对机体及材料的粘附几乎是所有细菌的普通性能，这就造成了在异物存在时，较少的细菌就能引起机体感染。粘附在材料表面的细菌不断繁殖，合成多糖的粘质物，产生荚膜多糖、胞外4粘质物（ESS），与吸附到材料表面的机体细胞外基质蛋白，共同形成包绕生物材料表面的生物膜[14]。早在1963年Gristina等提出，生物材料植入机体后发生感染的难治性与生物膜的形成有关。随着对生物膜研究的深入，黄云超等研究表明[15，16]，细菌生物膜的多细胞结构和细胞外粘质物的屏障作用是细菌对抗生素产生耐药性的主要原因，胞外粘质物的产生对于细菌生物膜的发展、成熟有重要作用。在生物膜内，细胞外基质蛋白成份各异，主要是纤维蛋白原、纤维连结蛋白、胶原蛋白、层粘连蛋白及其它血清蛋白。一旦有细菌入侵，则成为微生物粘附的受体。在构成生物膜时，生物材料、细菌粘附素不同，使其细菌粘附后形成的生物膜组成不同。一旦形成生物膜，抗生素治疗效果不好。Khoury等[17]发现，已形成生物膜的细菌对抗生素的杀灭耐受性比同种游离细菌要高50—500倍，而生物膜形成7天以上的细菌要高500—5000倍。肺癌患者通过增强自身细胞免疫，可否预防或减少BCI的发生，已引起研究人员的重视，对于细胞免疫与BCI之间的关系，还有很多不明了的地方。目前国内外对生物材料抗细菌粘附及生物膜形成研究大多数集中在对口腔、泌尿、整形等学科领域[18]，而对肿瘤疾病治疗中使用生物材料所致BCI的研究未见报道。本项目对肿瘤生物材料细菌粘附过程进行动态观察，通过干扰细胞免疫影响粘附过程中生物膜形成，探讨免疫系统对肿瘤患者体内生物材料为中心的细菌感染有何相关性。（二）本项目的特色与创新点本课题在以往研究以心血管生物材料为中心感染的基础上，通过支气管灌注的方法，建立大鼠肺鳞癌动物模型，进一步模拟肺癌患者体内血流动力学，在增强体内细胞免疫后，根据黄云超等[19]（2004年）兔感染模型，建立稳定的肺癌大鼠生物材料感染毒力模型，寻找阻断细菌粘附及抗细菌生物膜形成的方法，为防治肿瘤疾病治疗中BCI提供帮助，从而为肿瘤的进一步治疗创造条件，对提高病人的生活质量、延长寿命具有重大意义。（三）主要技术难题1、建立大鼠肺鳞癌动物感染模型：采用经大鼠左下肺支气管灌注化学物质3-甲基胆蒽(MCA)+二乙基亚硝胺（DEN）的方法诱发大鼠肺鳞癌的发生，通过肺部x线摄片筛选阳性研究对象，建立成功诱发大鼠肺鳞癌动物感染模型的可5靠方法。2、测定大鼠模型体内细胞免疫水平：将通过筛选，诱发成功的大鼠肺鳞癌动物模型进行T细胞亚群和NK细胞测定，了解体内细胞免疫水平的变化情况，探讨恶性肿瘤对体内细胞免疫状态的影响。.3、应用胸腺肽为免疫增强剂，对大鼠肺鳞癌动物模型进行体内细胞免疫增强，观察注射后大鼠体内T细胞亚群和NK细胞水平，建立免疫增强的大鼠肺鳞癌动物模型。4、根据黄云超等（2004年）兔感染模型及Rupp等（1999年）大鼠感染毒力模型进行改良，建立稳定的大鼠肺鳞癌生物材料感染动物模型，在细胞免疫增强在机体BCI细菌生物膜形成中的作用，为临床建立防治肺癌相关生物材料BCI细菌生物膜形成技术提供强有力的依据。通过成功建立大鼠肺鳞癌动物感染模型，从动物体内、外试验，以期从机体内细胞免疫水平的角度寻找抑制肺癌患者相关生物材料表面细菌生物膜形成的因素，为防治肿瘤疾病治疗中BCI提供帮助，从而为肿瘤的进一步治疗创造条件。（四）拟达到主要技术经济指标1、建立通过支气管灌注化学物质，成功诱发大鼠肺鳞癌动物感染模型的可靠方法（拟建50只）。2、通过对大鼠肺鳞癌模型体内T细胞亚群和NK细胞的测定，进一步证实恶性肿瘤对机体细胞免疫系统的影响；并探讨通过免疫增强剂，安全提高生物体内细胞免疫水平的方法。3、通过动物试验进一步探讨通过提高肺癌生物体内细胞免疫状态，增强机体对炎性介质的吞噬能力，改善自身抗感染能力，从而达到有效抑制肺癌相关生物材料细菌生物膜形成，且无生物毒性，从机体内细胞免疫水平的角度寻找抑制肺癌患者相关生物材料表面细菌生物膜形成的因素，为肺癌患者防治BCI提供一个安全、无毒的便捷途径。4、预期完成论文3~5篇，发表于国内外核心期刊。5、获国家级或省级科技进步奖1~2项。（五）能提供的条件云南省肿瘤医院肿瘤研究所已具有可服务于细胞遗传学、遗传毒理学的科研6设备，且专门建有分子生物学实验室，设备完善，运行状况良好，可直接为本课题提供实验条件。完成本项目还需一些高质量的电泳设备提高基因转染率。完成该课题的主要仪器设备：PCR仪、凝胶图像分析系统、电泳系统、冷冻水浴槽、酶标仪、低温冰箱、超净工作台、、恒温摇床、高速冷冻离心机、激光共聚焦显微镜等在主研者所在单位昆明医学院第三附属医院云南省肿瘤研究所已具备我们在实验过程