2型糖尿病的病理生理机制与理性化治疗策略

2型糖尿病的病理生理机制与理性化治疗策略协和医院内分泌科袁莉糖尿病发病机理胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷IGTDM正常机体内的血糖平衡葡萄糖摄取、肝脏糖异生、肝糖原储存胰岛素刺激葡萄糖摄取抑制脂肪分解脂肪组织碳水化合物血糖消化酶胃肠道胰腺肌肉肝脏胰岛素2型糖尿病的病理生理学改变碳水化合物消化酶葡萄糖β-细胞分泌缺陷肝糖产生过多存在胰岛素抵抗的组织葡萄糖摄取减少脂肪分解过多2型糖尿病的发病机制胰岛素分泌缺陷高血糖肝糖输出增加葡萄糖摄取减少胰岛素抵抗基础(空腹)状态胰岛素刺激下(餐后)状态一、胰岛素抵抗的定义(IR)胰岛素抵抗(INSULINRESISTANCE)：就是机体对胰岛素生理作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物效应受损，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肌肉、肝脏和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。•胰岛素抵抗是通过葡萄糖代谢障碍揭示出来与胰岛素作用相关的病理生理状态，但与胰岛素抵抗相关的代谢异常决不仅是葡萄糖代谢异常，胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素-葡萄糖代谢障碍、高血压、脂异常等，统称为代谢综合征。三、胰岛素抵抗发生机制胰岛素的作用机制-细胞胰岛素细胞膜葡萄糖介质与/或磷酸化作用细胞内酶、蛋白质、RNA、DNA的合成KruszynskaY,OlefskyJM.JInvestMed.1996;44:413-428组织器官水平的IR表现骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖异生↑糖酵解↑NO↓，内皮素↑亚细胞及分子水平的IR•胰岛素受体前水平抵抗•胰岛素受体水平抵抗•胰岛素受体后水平抵抗:占90%以上胰岛素信号传导系统P85PI-3K细胞浆膜GLUT-4胰岛素受体蛋白合成脂肪合成糖原合成IRS-1胰岛素信号传导系统GLUT-4=葡萄糖转运因子-4P85=胰岛素结合亚单位胰岛素信号传导系统蛋白质合成脂肪合成单核苷酸3单核苷酸2转移有丝分裂糖原合成Shc胰岛素受体P85PI10PI-3激酶细胞浆膜SNAP23GLUT-4IRS-1IRS-2胰岛素作用：受体后抵抗（胰岛素底物功能↓）胰岛素刺激糖原转运胰岛素λ/ζIRSs-PI-3K－GLUT4功能障碍葡萄糖摄取↓→葡萄糖利用下降四、2型糖尿病与胰岛素抵抗•胰岛素抵抗强烈预示2型糖尿病发生的可能，是2型糖尿病的主要缺陷。•胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病患者中•大量研究表明，大部分2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗•胰岛素抵抗可出现于2型糖尿病的早期•胰岛素抵抗可以作为2型糖尿病的预测因子胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键之一２型糖尿病的胰岛素抵抗胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少过度生糖过多脂肪分解导致游离脂肪酸增加消化酶胃肠道血糖脂肪组织碳水化合物胰腺胰岛素代偿性胰岛素分泌增加肌肉对胰岛素抵抗的反应:胰腺的-细胞胰岛素抵抗基因环境高胰岛素血症(葡萄糖水平正常)高血糖症(相应的胰岛素缺乏)异常-细胞正常-细胞双重受损2型糖尿病•胰岛素作用下降–胰岛素抵抗•细胞功能下降–胰岛素分泌功能性缺陷2型糖尿病的阶段细胞功能(%)餐后高血糖糖耐量异常２型糖尿病第一阶段２型糖尿病第二阶段２型糖尿病第三阶段2510075050-12-10-6-20261014离确诊时间（年）LebovitzH.DiabetesReview1999;7:139–153.细胞功能受损２型糖尿病•胰岛素分泌–第一时相分泌消失胰岛素分泌延迟–进行性胰岛素反应下降相关的胰岛素产生减少–相对于胰岛素作用胰岛素反应下降2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷胰岛素(分泌)缺陷–对血糖变化不能作出灵敏分泌反应–第一时相反应减弱、消失–第二时相分泌延缓•第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足•第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常•由部分代偿转为失代偿状态F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间胰岛素分泌（纵坐标）第1相基值第2相0～5分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间进餐时间正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷是疾病进展的重要原因血浆胰岛素0-3030-30030分钟10060402080=静脉注射20克葡萄糖PfeiferMAetal.AmJMed1981;70:578–588.２型糖尿病胰岛细胞功能减退静脉注射葡萄糖后的快速胰岛素反应血浆胰岛素(mU/mL)2型糖尿病对照0胰岛素分泌与胰岛素敏感性之间动态相互关系胰岛素分泌胰岛素抵抗血浆胰岛素?信号胰岛素分泌与胰岛素敏感性的关系血浆葡萄糖浓度与胰岛素分泌之间动态相互关系STARLING曲线OGTT平均血浆胰岛素分泌(μU/ml)空腹血浆葡萄糖浓度(mg/dl)100806040200801201602000510152025806040200Yearsoffollow-upLowSi-lowSgLowSi-HighSgHighSi-lowSgHighSi-HighSg不同胰岛素敏感性人群糖尿病在25年间的累积发病率Martinetal.Lancet1992,54-cell缺陷(第一时相胰岛素分泌减少)和糖耐量的转归---(五年随访)WeyerJCI1999;104(6):787-794N=48N=31N=17WeyerDiabetesCare24:89-94,2001AIRAIR第一时相胰岛素分泌减少预测IGT/糖尿病的发生N=254N=145-细胞功能缺陷和胰岛素抵抗共同预测2型糖尿病的发生空空腹血糖2-42-4yr5-7yr8-10yr10yr2-4yr5-7yr8-10yr10yr-细胞功能与糖尿病的进程相关Belfast饮食控制研究胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷高血糖高血糖的毒性作用2型糖尿病糖毒与脂毒在胰岛素抵抗中的作用游离脂肪酸(FFA)代谢的改变是否在2型糖尿病形式中起着重要作用?RalphA.DeFronzo,M.D.ProfessorofMedicineChief,DiabetesDivesionUniversityofTexasHealthScienceCenter脂毒性(Lipotoxicity)胰岛素分泌受损游离脂肪酸(FFA)升高肝糖输出升高葡萄糖摄取减少肌肉肝脏游离脂肪酸氧化游离脂肪酸氧化糖异生葡萄糖利用高血糖脂肪脂肪分解游离脂肪酸动员BodenG.ProcAssocAmPhysicians1999.游离脂肪酸在高血糖中的作用易位游离脂肪酸对糖代谢的作用PKC葡萄糖FFAFAcyl-CoA丝氨酸磷酸化GLUT4mRNADresnerAetal.JClinInvest1999;103:253–259;ClineGWetal.NEnglJMed1999;341:240–246.酪氨酸磷酸化IRSp110p85胰岛素胰岛素受体ATP(-)(-)(-)受损β细胞分泌受损高血糖症脂肪分解升高2型糖尿病的发病机制(四重奏)肝糖输出升高葡萄糖摄取减少胰岛素抵抗和β细胞功能障碍β细胞功能障碍和/或β细胞量减少脂毒性胰岛素分泌减少高血糖胰岛素抵抗双重受损2型糖尿病•胰岛素作用下降–胰岛素抵抗•细胞功能下降–胰岛素分泌功能性缺陷胰岛素抵抗胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGTClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000糖尿病2型糖尿病的自然病程糖尿病发生遗传、营养遗传,营养,肥胖体力活动减少Aging衰老,遗传,葡萄糖毒性Autoimmunere-visit胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGTClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT2型糖尿病的自然病程遗传易感性环境因素Factors:营养肥胖体力活动减少IGT糖尿病2糖尿病发生并发症残废死亡胰岛素抵抗高胰岛素血症HDL-CTG动脉粥样硬化高血糖高血压微血管病变失明肾衰冠心病截肢胰岛素抵抗胰岛素抵抗炎症？炎症？炎症？糖尿病1血糖水平持续上升的原因Circulation2002,106:286-2881、现有治疗药物的有效性存在局限2、治疗不及时，诊断时β细胞仅50%3、只关注空腹血糖水平，未进行胰岛素快速分泌保护4、医生治疗不够积极，WHO和ADA的血糖标准仍偏高5、初始治疗患者仅分别接受胰岛素促分泌剂或胰岛素增敏剂。早期联合者少，如能早期联合应用，效果可能更好。根据2型糖尿病病理生理合理选择药物治疗RalphA.DeFronzo,MDProfessorofMedicineChief,DiabetesDivesionUTHSCSAEndocrineReviews21(6):585–618针对糖代谢紊乱自然病程中不同时期的病理生理变化特点的药物治疗2型糖尿病患者治疗原则•2型糖尿病治疗为一长期过程(数十年)•应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷恶化•尽可能防止、延缓慢性并发症发生•长期、良好控制血糖为治疗的关键•生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗•合理选用口服抗糖尿病药及胰岛素•单一药物效果差时联合用药•全面控制危险因子高血压、高血脂、肥胖等口服降糖药分类•促进胰岛素分泌：•磺脲类•瑞格列耐（诺和龙）•增加胰岛素敏感性•二甲双胍•噻唑烷二酮•葡萄糖苷酶抑制剂糖尿病的药物治疗磺酰脲类药物双胍类药物a糖苷酶抑制剂苯甲酸衍生物胰岛素增敏剂联合用药血糖糖苷酶抑制剂磺酰脲类二甲双胍肝糖产生外周组织的利用肠道对葡萄糖吸收胰岛素分泌药物作用的位点MooradianAD,ThurmanJe.Drugs.1999;57(1):19-29磺酰脲类口服降糖药磺酰脲类口服降糖药通过对胰脏β细胞的刺激而促进胰岛素的分泌常用的磺酰脲类降糖药为：甲苯磺丁脲（D860）格列苯脲（优降糖）格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡哒）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫利）磺脲类单药疗效•空腹血糖下降50-70mg/dl•HbA1C下降1.0-1.5%磺酰脲类降糖药存在的问题体重增加剂量过大会使胰岛素分泌过量→低血糖使用多了以后，可能会造成胰岛β细胞疲劳，长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素肝肾功能减退者应用受限新近临床应用的药物胰岛素增敏剂（罗格列酮等）餐时血糖调节剂（瑞格列奈等）餐时血糖调节剂（瑞格列奈等）作用机制•短效的，2-4小时内促进胰岛素分泌疗效(似磺脲类)•空腹血糖下降50-70mg/dl•HbA1C下降1.0-1.5%二甲双胍•增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用•抑制肝糖异生和糖原分解，降低肝糖输出降低体重，较少引起低血糖，肥胖或超重的2型糖尿病的一线用药二甲双胍单药疗效•空腹血糖下降59-78mg/dl•餐后血糖下降83mg/dl•HbA1C下降1.5-2%AdaptedfromDefronzo二甲双胍禁忌症•肌酐大于1.4mg/dl(90%的病例会出现肾功能衰竭)•当天使用任何造影剂•严重的充血性心力衰竭•严重的肝脏疾病和酗酒阿卡波糖–抑制小肠a-糖苷酶活性–延缓葡萄糖吸收–降低餐后高血糖–不兴奋In分泌葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖用药指征•轻度空腹血糖上升的病人(空腹血糖不高于160mg/dL)•餐后高血糖的病人•可以和二甲双胍、胰岛素或磺脲类合用•糖耐量异常的病人?阿卡波糖单药疗效•空腹血糖下降20-35mg/dl•HbA1C下降0.6-1.0%噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi,1999脂肪细胞胰岛素敏感性=葡萄糖转化脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪细胞数目leptin和TNF-a分泌(?)血浆FFAMuscle肝脏?-细胞肌肉?葡萄糖摄取肝糖产生胰岛素分泌?2型糖尿病治疗中口服制剂的联合应用2型糖尿病联合疗法的目的•改善糖代谢•改善β细胞功能，延缓其衰退•减轻胰岛素抵抗状态•延缓、减少并发症的发生率、病死率2型糖尿病联合药物治疗•联合疗法提出的基础•单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：–磺酰脲类(SU)每年约10%–二甲双胍类(MET)每年约