冻干项目工艺部分概念设计方桉

药业有限公司冻干项目汇报工艺部分概念设计方案22007年3月18日‰概念设计汇报项目一、生产品种与产量二、总图平面布置与主要经济指标三、设计概况四、生产工艺五、工艺平面布置六、洁净度分区剖面布置七、人、物流动方向八、主要生产设备32007年3月18日一、生产品种与产量ƒ共有21个产品，分三类ƒ生化激素类ƒHMG、HCG、ACTH；ƒ非激素生化类ƒUK、ATP、AMP、CoA、玻璃酸酶、糜蛋白酶、能量合剂、凝血酶、胰激肽原酶、抑肽酶、腺苷钴胺；ƒ化学类ƒ多巴酚丁胺、九维他、三维他、奥美拉唑钠、二丁酰、阿咪卡星、阿昔洛韦；能量5%HCG4%三维他2%ATP7%二丁酰5%糜蛋白酶52%九维他9%CoA16%42007年3月18日一、生产品种与产量ƒ项目年产量ƒ冻干粉针剂能力：7000万支；ƒ粉末分装制剂能力：3000万支52007年3月18日二、总图平面布置与主要经济指标碧江路凤祥路81m72.6m62007年3月18日二、总图平面布置与主要经济指标序号指标名称数量1项目占地面积15730m25885m26854m22721m237.4%43.6%7集中绿化率17.3%2建筑物占地面积3绿化面积4其中集中绿化面积5建筑密度6场地绿化率72007年3月18日三、设计概况„建筑物概况„本项目在规划的15730m2的用地面积上，新建约5885m2冻干粉针车间，主体为钢结构，局部为土建结构；„建筑物内前端中部和北部设置办公管理区域和人员进入区域，该区域为局部两层建筑。前端南部设置原料贮存、取样和洗衣区域，该区域为单层建筑。建筑物北侧设置主要生产区域，为单层带技术夹层的建筑。南侧布置仓储区域，为单层高架仓库建筑。建筑物的中部设置公用工程系统，为局部两层建筑；„在新建冻干粉针车间内安装五条管子瓶冻干粉针剂生产流水线（一条进口线、四条国产线）和一条管子瓶粉针剂生产流水线。20m2的冻干机4台，30m2的冻干机2台，冻干面积达到140m2，82007年3月18日三、设计概况„工艺配置„本设计将进口线和粉末分装线分别布置在建筑物的东西靠参观走廊，满足生产人物流动的同时，可看到两种产品的主要生产设备，方便经营性参观；„项目设置有两套独立的称量、配制、过滤系统，可同时进行两个以上的品种和规格的产品；„两套独立配制系统均设置成为可同时既适用于大规模生产的连续过滤灌装，又适用于小规模间隙过滤灌装两种生产方式。提高了系统的灵活性和进一步加强生产的安全性；„项目设置四个独立的管子西林瓶液体分装室，灌装机上部设置有100级单向气流保护装置（层流罩），灵活安排配制液体无菌灌装，灌装后压塞后的半成品用带层流保护的小车分别运输到冻干机干燥箱内。小车的FFU采用蓄电池供电，分装间和冻干机装卸料间均设置有电池充电的接口；92007年3月18日三、设计概况„项目设置有一套独立的粉末分装生产系统，该系统既可采用自产托盘冻干原粉分装，也可使用外购无菌原粉分装。为减少托盘冻干原粉时带粉尘的托盘运输过程中污染工艺走廊，本设计在粉末分装区域内设置一托盘洗涤干燥间，在无菌环境下，用密闭式洗盘机洗涤成品盘表面的药粉，然后利用冻干机的SIP功能对托盘进行再灭菌；„粉末分装生产区域内设置粉碎混合功能间，既可用于托盘冻干粉工艺后处理，又可以用于复方原料在生产前的均匀混合；„粉末分装生产过程的废弃物，提高独立的弃物通道传递出无菌操作区域，完全不影响公共用途的工艺辅助区域，如更衣区域、洗涤灭菌和无菌工艺走廊等；„本项目将公用工程、工艺用水系统和HVAC系统设置在建筑物的中部，使各种管路距离使用点最短，有利于减少投资和节约能源。同时对生产区域和仓库产生有效的隔离。102007年3月18日三、设计概况„主要公用工程„工艺用纯化水的制备采用一级反渗透（RO）＋电混床（EDI）。注射用水的制备采用多效蒸馏水机＋纯蒸汽发生装置。工艺用水系统全部采用洁净管道和隔膜阀级双端板换热器控温装置；„HVAC系统按照工艺特点分设为四个独立的系统，其中，集中处理新风，对粉末分装制剂区域严格控制粉尘的外溢和湿度的控制；„自动控制„本项目对工艺系统的各种重要参数进行控制和有限调节。对工艺用水系统中PW和WFI制备、贮存、分配和灭菌过程进行控制。对HVAC系统的温度、湿度、空气差压、送、回风量和洁净度可控可调。要求各工艺参数可控、可调、可记录并不可更改，符合21CFR11的要求；„采用设计施工„标准本项目按FDA和EUGMP标准设计，工程适用标准为ISPE、PDA和ASME标准。112007年3月18日四、生产工艺ƒ冻干制剂的生产方法ƒ原料经称量后用注射用水配料，粗滤和除菌过滤；ƒ滤液在周边环境为100B级的条件下，局部100A级环境下进行分装和半压塞；ƒ然后灌装后的半成品在100级单向洁净气流的保护下运送致冻干机的干燥箱内冻干，全压塞；ƒ干燥后的半成品在10万级环境下轧盖；ƒ半成品在非洁净区灯检、贴签、包装；122007年3月18日‰项目设计参考（ISPE）„非最终灭菌无菌药品生产系统组成（ISPE）132007年3月18日‰项目设计参考（ISPE）辅助区域非无菌生产区域无菌生产区域非无菌生产区域FWFW包装灌装加塞(一万级无菌操作区域)通道湿热灭菌干热隧道胶塞处理机WFIWFI精洗保护保护控制WFI净化洗涤FW(控制区域)除菌过滤配料物料进入赋型剂活性物质小瓶胶塞Caps(装卸设备)轧盖检查贴签装盒质量分析2NPW,WFI,PS公用工程洗衣房至工厂自工厂分别运输产品仓库原辅料仓库胶塞原料赋型剂小瓶铝盖包装材料最终灭菌至工厂自工厂等外包装洗涤洗涤精洗精洗保护控制142007年3月18日四、生产工艺更衣管理区域原料药赋形剂WFI药液调配过滤调配除菌滤液受器无菌灌装洗瓶干热灭菌胶塞清洗灭菌器械灭菌轧盖支援清洁区域关键区域过滤器复压空气冻干机152007年3月18日‰冻干产品的工艺要求工艺中特殊要求序号类别产品名称注射用水温度溶解使用煤气加热要通氮过滤方式1ACTH30～40℃粗滤采用板框过滤器2HCG15℃以下0.3μm微孔滤膜粗滤3HMG15℃以下0.3μm微孔滤膜粗滤4ATP15℃以下√粗滤采用板框过滤器5能量合剂15℃以下√粗滤采用板框过滤器6胰蛋白酶15℃以下0.3μm微孔滤膜粗滤7CoA15℃以下√0.3μm微孔滤膜粗滤8尿激酶10℃以下0.22μm微孔滤膜粗滤9凝血酶15℃以下0.3μm微孔滤膜粗滤10AMP15℃以下粗滤采用板框过滤器11抑肽酶15℃以下0.3μm微孔滤膜粗滤12玻璃酸酶15℃以下粗滤采用板框过滤器13糜蛋白酶15℃以下粗滤采用板框过滤器14胰激肽原酶20℃以下0.22μm微孔滤膜粗滤15九维他1、80~90℃√0.65μm微孔滤膜粗滤16三维他2、20～30℃0.22μm微孔滤膜粗滤17二丁酰环磷腺苷钙20～30℃0.65μm微孔滤膜粗滤18奥美拉唑钠15℃以下0.65μm微孔滤膜粗滤19卡络磺钠20℃以下玻璃滤球粗滤20法莫替丁室温√玻璃滤球粗滤21腺苷钴胺60～70℃0.22μm微孔滤膜粗滤22盐酸多巴酚丁胺30℃以下0.3μm微孔滤膜粗滤化学药品生化药品非激素类生化药品激素类162007年3月18日清洗/去热原(280℃×1.5h)原辅料称重药液配制除菌过滤接受容器灌装＋半压塞冷冻干燥充氮压塞＋压铝盖贴签成品包装0.22μm过滤器氮气注射用水0.22μm过滤器80℃循环接受容器瓶子胶塞、铝盖经灭菌称量过滤器灭菌+完好性清洁灭菌程序装量核查温度、真空度＋时间标签数量平衡100级B洁净区过滤器灭菌+完好性在线清洁+在线灭菌药液带菌量　　N2纯度＋微生物清洗/灭菌清洗/灭菌121°40分1万级无菌操作区四、生产工艺„冻干工艺流程图与质量控制点100级A洁净区172007年3月18日‰托盘冻干工艺的装桶包装过程托盘出料Tray182007年3月18日四、生产工艺ƒ粉针制剂的生产方法ƒ本项目使用的无菌原料粉末其来源可能是项目自己托盘冻干后处理的无菌原粉，也可以使用外购的无菌原粉；ƒ无菌原料经对外包装消毒后，经紫外线传递系统进入粉末分装区域；ƒ使用前将大包装分到1~2Kg的小包装内，倒入分装机的料斗内分装和上胶塞；ƒ上胶塞后的半成品在10万级环境下轧盖；ƒ半成品在非洁净区灯检、贴签、包装；192007年3月18日四、生产工艺„粉针剂工艺流程图与质量控制要点胶塞注射剂瓶原料铝盖物净外清物净物净灭菌精洗灭菌洗瓶灭菌擦洗消毒凉瓶、查瓶轧盖擦洗原料灯检冷却贴签装盒、装箱待检合格入库瓶签外包材料※澄明度※澄明度※水分※水分※含量※装量※轧盖紧密度※异物※批号※批号※说明书※水分十万级区一般区万级区100A区※质量控制点分装、加塞※异物※破瓶100B区202007年3月18日四、生产工艺ƒ工艺用水工艺流程图及控制点原水机械过滤活性炭过滤保安过滤多效蒸馏机中间水箱EDI装置纯化水罐反渗透注射用水罐使用点※电导率※pH值※pH值※电导率使用点※氯化物※氨※pH值※电导率※质量控制点212007年3月18日五、工艺平面布置ƒ生产线工艺平面布置图222007年3月18日五、工艺平面布置ƒ生产线工艺平面布置图232007年3月18日五、工艺平面布置„二层平面布置图242007年3月18日‰建筑物剖面关系图252007年3月18日‰工艺平面图中各功能房间及工艺属性表1房间编号房间名称洁净度等级房间面积(m2)层高(m)轧盖、洗瓶工艺操作区域1-D-001洗瓶灭菌室(一)100,000(D)61.762.61-D-002冻干轧盖室(一)100,000(D)22.472.61-D-003轧盖暂存、拣瓶室100,000(D)12.052.61-D-004铝盖暂存室100,000(D)4.452.61-D-005保全工具室100,000(D)4.422.61-D-006洁具存放室100,000(D)7.992.61-D-007洁具清洗室100,000(D)6.882.61-D-008器具洗涤室100,000(D)7.622.61-D-009器具存放室100,000(D)12.262.61-D-010洗瓶灭菌室(二)100,000(D)37.692.61-D-011洗瓶灭菌室(三)100,000(D)37.612.61-D-012洗瓶灭菌室(四)100,000(D)35.402.61-D-013中转暂存室100,000(D)47.712.61-D-014中转暂存室100,000(D)34.672.6262007年3月18日‰工艺平面图中各功能房间及工艺属性表2房间编号房间名称洁净度等级房间面积(m2)层高(m)1-D-015洗瓶灭菌室(五)100,000(D)34.672.61-N-016除尘机械室N26.762.61-D-017西林瓶暂存室100,000(D)50.922.61-D-018脏瓶处理室100,000(D)14.212.61-D/N-019西林瓶、铝盖外清室D/N11.842.61-D-020气闸室100,000(D)12.092.61-D-021脱外衣洗手100,000(D)7.242.61-D-022穿洁净衣100,000(D)6.182.61-D/N-023更鞋室D/N8.152.61-D-024脱外衣洗手室100,000(D)3.402.61-D-025穿洁净衣室100,000(D)3.642.61-D-026气闸手消毒室100,000(D)3.152.61-D-027废弃物暂存室100,000(D)3.402.61-D/N-028废弃物取出室D/N3.642.61-D/N-029铝盖灭菌室D/N26.592.6272007年3月18日‰工艺平面图中各功能房间及工艺属性表3房间编号房间名称洁净度等级房间面积(m2)层高(m)1-D-030铝盖暂存室100,000(D)19.262.61-D-031冻干轧盖室(二)100,000(D)16.172.61-D-032冻干轧盖室(三)100,000(D)16.662.61-D-033冻干轧盖室(四)100,000(D)16.832.61-D-034缓冲室