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!F!辅助性Ｔ淋巴细胞１７在慢性炎症性肝病中的研究进展杨敬书，李 宁复旦大学附属华山医院感染科，上海２０００４０摘要：辅助性Ｔ淋巴细胞１７（Ｔｈ１７）由初始ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞分化而来，可分泌ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２等一系列细胞因子，同时接受许多细胞因子和基因的调节，在各种炎性疾病中发挥重要作用。Ｔｈ１７分布广泛，与多种系统疾病均有联系，可通过分泌促炎因子、拮抗调节性Ｔ淋巴细胞的免疫抑制作用，参与慢性炎性／自身免疫性疾病的调控。归纳和概述了近几年Ｔｈ１７与各种慢性炎症性肝病发病机制的相关研究，为其科研思路和临床治疗提供一定的参考。关键词：肝炎，慢性；Ｔｈ１７细胞；细胞因子类中图分类号：Ｒ５７５．１ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２０）１２－２８０８－０３ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎＴｈｅｌｐｅｒ１７ｃｅｌｌｓｉｎｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓＹＡＮＧＪｉｎｇｓｈｕ，ＬＩＮｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，ＨｕａｓｈａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００４０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｌｐｅｒ１７（Ｔｈ１７）ｃｅｌｌｓ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｆｒｏｍｎａｖｅＣＤ４＋Ｔｃｅｌｌｓ，ｃａｎｓｅｃｒｅｔｅａｓｅｒｉｅｓｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２１，ａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２２ａｎｄａｒｅｍｅａｎｗｈｉｌｅｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓａｎｄｇｅｎｅｓ，ｐｌａｙｉｎｇａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｖａｒｉｏｕｓｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈ１７ｃｅｌｌｓａｒｅｗｉｄｅｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｉｎｖｉｖｏａｎｄａｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｍａｎｙｓｙｓｔｅｍｓ．Ｔｈｅｙａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ／ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓｂｙｓｅｃｒｅｔｉｎｇｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓａｎｄａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇｔｈｅｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＴｈ１７ｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｖａｒｉｏｕｓｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ｓｏａｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓ，ｃｈｒｏｎｉｃ；Ｔｈ１７ｃｅｌｌｓ；ｃｙｔｏｋｉｎｅｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２０．１２．０３４收稿日期：２０２０－０５－０８；修回日期：２０２０－０６－３０基金项目：国家自然科学基金面上项目（８１７７０５６５）作者简介：杨敬书（１９９７－），女，主要从事慢性肝病机制方面研究通信作者：李宁，电子信箱：ｌｉｎｉｎｇ＿ｈｓ＠ｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎ 免疫系统作为机体的一种防御机制，是消灭外来病原微生物的关键，但在某些情况下会导致细胞死亡，在慢性炎症中过度发挥作用也会对机体产生不利的影响。辅助性Ｔ淋巴细胞（Ｔｈ）作为免疫系统的重要组分，可以调节其他免疫细胞的功能，分泌细胞因子，激活微环境中的免疫细胞，在抵抗病原体和免疫耐受中都发挥着关键作用。其中Ｔｈ１７作为新发现的一种Ｔｈ亚群，可分泌ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２和ＴＮＦα等［１］。Ｔｈ１７在人体内分布广泛，与胞外菌的清除和许多自身免疫性／炎性疾病密切相关，被认为可能参与了多种慢性炎症性肝病的发病机制。本文将对近几年关于Ｔｈ１７与慢性炎症性肝病关系的研究进展进行概述。１ Ｔｈ１７的分化及功能Ｔｈ１７是２００５年发现的一种新的ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞亚群，由Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ等［２］和Ｐａｒｋ等［３］首先发现。研究自身免疫性脑炎动物模型时发现，分泌ＩＬ－１７的Ｔｈ１７比Ｔｈ１有更强的致病性，对炎症的发生和持续有重要意义。其特征性转录因子为ＲｏＲγｔ，细胞表面高表达ＩＬ－２３Ｒ、趋化因子受体ＣＣＲ６和ＣＣＲ４。Ｔｈ１７主要分泌ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－２１和ＩＬ－２２。在幼稚ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞分化成Ｔｈ１７时，ＴＧＦβ和ＩＬ－２１或ＩＬ－６诱导转录因子ＲｏＲｃ（小鼠为ＲｏＲγｔ）的产生，从而启动这一过程，然后由ＩＬ－１β、ＩＬ－６或ＩＬ－２１放大此信号，诱导ＩＬ－２３Ｒ的表达，接着ＩＬ－２３稳定Ｔｈ１７的表型［４］。ＩＬ－１７可诱导炎性细胞因子和组织损伤分子的产生，促进免疫细胞的增殖和成熟。Ｔｈ１７发挥着与调节性Ｔ淋巴细胞（Ｔｒｅｇ）相反的作用，但两者的分化途径有重叠［５］。如ＴＧＦβ在低浓度时协同ＩＬ－６和ＩＬ－２１上调ＩＬ－１７和ＩＬ－２３Ｒ的表达，高浓度时协同Ｔｒｅｇ的主要转录因子Ｆｏｘｐ３抑制ＩＬ－２３Ｒ的表达，更支持Ｔｒｅｇ的分化。ＴＧＦβ信号通路可诱导Ｆｏｘｐ３和ＲｏＲγｔ的表达，但在ＩＬ－６缺席时，Ｆｏｘｐ３会抵消ＲｏＲγｔ的作用。另外，ＩＬ－２既能增强Ｆｏｘｐ３的表达，又能诱导ＳＴＡＴ５的表达，导致ＳＴＡＴ３与ＩＬ－１７相关基因的结合受限制，抑制Ｔｈ１７的分化。Ｔｈ１７与Ｔｒｅｇ间维持着微妙而重要的平衡。２ Ｔｈ１７在肝脏中的致病作用定居于肝脏的细胞除了肝细胞外，还有肝星状细胞（ＨＳＣ）、Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞等。Ｔｈ１７分泌的ＩＬ－１７能诱导ＨＳＣ和Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞表达ＴＮＦα、ＩＬ－６和ＴＧＦβ，ＴＮＦα和ＩＬ－１７协同作用于肝细胞，促进生成ＩＬ－８、ＩＬ－６和前纤维化调节骨膜蛋白，激活ＨＳＣ。ＨＳＣ受ＩＬ－１７、ＴＧＦβ和骨膜蛋白刺激，导致胶原增生和肝纤维化。其中ＩＬ－１７能增加ＴＧＦβ和其受体的表达，ＩＬ－６和ＴＧＦβ又能协同活化Ｔｈ１７的分化进程，形成一个正反馈的回路，最终导致肝脏的慢性炎症［４］。另外，Ｔｈ１７也分泌细胞因子ＩＬ－２２，而ＩＬ－２２已在多种肝损伤模型中被证明对肝脏起到保护作用。ＩＬ－２２能促进肝干细胞和祖细胞的增殖，诱导其表达细胞周期蛋白Ｄ和抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２和Ｂｃｌ－ＸＬ［６］。而作用相反的两类细胞因子对肝脏总体会产生怎样的影响，将取决于两者在炎症环境中，与固有、适应性免疫系统中的其他８０８２临床肝胆病杂志第３６卷第１２期２０２０年１２月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３６Ｎｏ．１２，Ｄｅｃ．２０２０组分是如何相互作用的［７］。Ｔｈ１７与肝脏的慢性炎症密切相关，因此干扰Ｔｈ１７的分化可能减轻肝脏炎症。例如细胞因子ＩＬ－２３可能位于Ｔｈ１７分化的上游，可促进其分化和ＩＬ－１７的表达，实验［８］发现ＩＬ－２３中和抗体可通过减少肝组织内Ｔｈ１７相关炎性细胞因子、中性粒细胞趋化因子等而减轻肝损伤；槲皮素能使Ｔｈ１７／Ｔｒｅｇ平衡向Ｔｒｅｇ占优势的一侧转移，并能降低Ｔｈ１７相关炎性细胞因子的水平，从而减轻肝损伤模型的严重程度［９］。以上研究不仅侧面佐证了Ｔｈ１７在肝脏炎症损伤机制中发挥一定的作用，也为针对Ｔｈ１７的肝炎治疗提供了新思路。３ Ｔｈ１７在不同表型肝病中产生的影响３．１ 病毒性肝炎 病毒性肝炎中，与Ｔｈ１７相关研究较多的主要为慢性乙型肝炎和丙型肝炎。Ｔｈ１７通过募集炎症细胞、促进促炎性细胞因子表达而加重炎症反应，慢性乙型肝炎患者肝内、外周Ｔｈ１７和血清ＩＬ－１７水平均明显高于正常对照组［１０］。值得一提的是，从无症状ＨＢＶ携带者、慢性乙型肝炎患者到ＨＢＶ相关慢加急性肝衰竭患者，肝内、外周Ｔｈ１７数量和血清ＩＬ－１７水平逐渐升高。另外，用恩替卡韦治疗乙型肝炎患者，可显著减少Ｔｈ１７、Ｔｒｅｇ和相关细胞因子的数量，并降低体内病毒载量。使用替比夫定或ＩＦＮα的治疗可使肝功能指标正常，病毒复制减少，这些都与循环Ｔｈ１７和ＩＬ－１７水平的显著下降有关［１１］。对慢性乙型肝炎患者而言，肝内、外周Ｔｈ１７的水平往往可预测乙型肝炎的严重程度、发生肝硬化的可能性和患者的预后［１１］，相比肝硬度测定值更低的患者，肝硬度较高患者Ｔｈ１７／Ｔｒｅｇ的比值水平也更高，两者呈正相关。ＨＳＣ被认为是肝纤维化发生中最重要的细胞。通过前列腺素Ｅ２／ＥＰ２和ＥＰ４途径，ＨＳＣ可上调Ｔｈ１７和Ｔｒｅｇ的水平，被诱导的Ｔｈ１７又会促进ＨＳＣ的活化和增殖，最终促进肝纤维化的发展［１２］。同时，Ｔｈ１７水平还可以独立影响慢性乙型肝炎患者肝细胞癌的发生率，是其患肝癌的独立危险因子［１３］。实验［１４］表明，ＩＬ－１７可通过激活ＩＬ－６／ＳＴＡＴ３途径促进人肝癌细胞在体内外的增殖，ＩＬ－１７／ＩＬ－６／ＳＴＡＴ３信号通路可能是ＨＢＶ相关肝癌的治疗靶点。而且，乙型肝炎患者ＩＬ－１７基因启动子甲基化水平明显低于正常对照组，而ＨＢＶ相关肝细胞癌者甲基化水平更低，而ＩＬ－１７水平相应更高［１５］。因此，检测ＩＬ－１７基因启动子状态可能有助于临床医生在疾病早期采取正确的治疗策略。Ｔｈ１７和Ｔｒｅｇ的失衡也是导致持续性ＨＣＶ感染的重要原因［１６］，丙型肝炎患者肝内、外周Ｔｈ１７和血清ＩＬ－１７水平均明显升高。一些研究［１０］显示，慢性ＨＣＶ感染时Ｔｈ１７的上调可能涉及Ｔｏｌｌ样受体（ＴＬＲ）２和Ｎｏｔｃｈ信号通路。慢性ＨＣＶ感染时，ＴＬＲ２在Ｔｒｅｇ和Ｔｈ１７上都有表达，ＴＬＲ２／ＭｙＤ８８信号通路可增加ＩＬ－１７的产生，增强Ｔｒｅｇ向Ｔｈ１７的转化［１７］。最近研究［１８］发现，ＨＣＶ感染者的Ｔｒｅｇ表达的ＴＬＲ２水平高于正常对照组，ＴＬＲ２刺激增强了Ｔｒｅｇ的抑制功能，但不能促进Ｔｈ１７的分化。因而，ＴＬＲ２在Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７平衡中的作用有待进一步研究。ＨＣＶ感染者外周血中Ｎｏｔｃｈ１和Ｎｏｔｃｈ２的ｍＲＮＡ水平也显著升高。ＤＡＰＴ（一种Ｎｏｔｃｈ信号阻断剂）可通过下调ＲｏＲγｔ和ＩＬ－１７／ＩＬ－２２的分泌来削弱Ｔｈ１７的反应，但对Ｔｒｅｇ等比例无明显影响。有效的抗ＨＣＶ治疗可降低Ｎｏｔｃｈ１和Ｎｏｔｃｈ２的表达，并降低Ｔｒｅｇ和Ｔｈ１７的比例［１９］。以上研究均表明Ｎｏｔｃｈ信号的激活导致Ｔｈ１７显著增加，阻断Ｎｏｔｃｈ信号可能有助于打破慢性丙型肝炎免疫耐受，提高疗效。３．２ 非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ） ＮＡＦＬＤ作为最常见的慢性肝病，其发病机制也与Ｔｈ１７及其相关细胞因子有一定关系。Ｔｈ１７与肝细胞的脂肪变性和炎症反应过程有关，ＩＬ－１７和脂肪酸共同刺激肝细胞分泌ＩＬ－６，而ＩＬ－６又能减少Ｔｒｅｇ对Ｔｈ１７的抑制作用，并促进Ｔｈ１７的增殖。以上因素协同加速了ＮＡＦＬＤ的进程。多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗后的ＮＡＦＬＤ小鼠模型中，肝脏炎症减轻，Ｔｈ１７与Ｔｒｅｇ的比例、Ｔｈ１７相关细胞因子和基因的表达都有所下降，提示Ｔｈ１７参与了ＮＡＦＬＤ的进展［２０］。但也有研究［２１］表明，相对于人ＮＡＦＬＤ而言，小鼠模型缺乏代表性，因为其是否发病与性别有关，雌鼠对高脂饮食诱导的肥胖和ＮＡＦＬＤ有典型抗性。饲养小鼠的标准环境温度一般为２０～２３℃，对小鼠来说是慢性冷应激，生理和免疫条件都会发生变化。但将室温调至３０～３２℃后，上述抗性显著减弱，从而使ＮＡＦＬＤ小鼠模型与性别无关、易感性更“类人”。已知ＩＬ－１７与肝纤维化密切相关，ＣＸＣＬ１和ＣＣＬ２作为ＩＬ－１７驱动的趋化因子，在调整饲养温度后表达增多，纤维化标志物同样升高。因此，抑制ＩＬ－１７轴能对ＮＡＦＬＤ小鼠模型的肝脏起到一定保护作用。３．３ 自身免疫性肝炎（ＡＩＨ） Ｔｈ１７与Ｔｒｅｇ的失衡同样造成了ＡＩＨ中的炎症性肝损伤，这种损伤可通过输注健康ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ淋巴细胞进行纠正。最近的数据［２２］表明，与健康对照组相比，实验性ＡＩＨ小鼠体内ＩＬ－１７明显升高，缺乏Ｉ