搜索
) #’ ›() ‰*… +B# ,$ % ˆ,,-张婷婷ａ，赵向前ｂ，刘 哲ｂ，焦顺昌ａ，白 莉ａ（中国人民解放军总医院ａ．肿瘤内科；ｂ．肝胆外科，北京１００８５３）摘要：目的 评价术前中性粒细胞与淋巴细胞比值（ＮＬＲ）对经外科根治性切除的肝细胞癌（ＨＣＣ）患者预后的影响及其预测价值。方法 回顾性分析２４５例２００４年１月１日－２００９年１２月３１日在中国人民解放军总医院接受根治性切除术的ＨＣＣ患者的临床资料。通过Ｌｏｇ－ｒａｎｋ单因素分析法评估各临床病理特征包括ＮＬＲ对总生存时间的影响；采用Ｃｏｘ比例风险模型将有意义的变量进一步行多因素分析。结果 以ＮＬＲ值为１．５、２及３作为分界点，将研究对象分为４组，分别为ＮＬＲ＜１．５、１．５≤ＮＬＲ＜２、２≤ＮＬＲ＜３及ＮＬＲ≥３，各组中位总生存时间分别为３９．６、３８．３、２５．４和１９．９个月，差异具有统计学意义（Ｐ＝０．００３）。多因素分析显示术前外周血ＮＬＲ、ＡＦＰ、ＡＬＴ水平、肿瘤结节数量、肿瘤组织最大径以及门静脉癌栓是影响ＨＣＣ患者预后的独立危险因素（Ｐ值均＜０．０５）。结论 术前外周血ＮＬＲ的水平可以作为外科切除术后ＨＣＣ患者的新的预后标志物。关键词：癌，肝细胞；中性白细胞；淋巴细胞；肝切除术；预后中图分类号：Ｒ７３５．７ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０１５）０６－０９２７－０５Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒａｔｉｏｉｓａｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａａｆｔｅｒｒａｄｉｃａｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎＺＨＡＮＧＴｉｎｇｔｉｎｇ，ＺＨＡＯＸｉａｎｇｑｉａｎ，ＬＩＵＺｈｅ，ｅｔａｌ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００８５３，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｖａｌｕｅｏｆｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒａｔｉｏ（ＮＬＲ）ｏｎｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｒａｄｉｃａｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｏｆ２４５ｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｒｅｃｅｉｖｅｄｒａｄｉｃａｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎｆｏｒＨＣＣｉｎｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌｆｒｏｍ２００４ｔｏ２００９ｗｅｒｅｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙａｎａｌｙｚｅｄ．ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇＮＬＲｏｎｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ（ＯＳ）ｔｉｍｅｗｅｒｅａｓｓｅｓｓｅｄｂｙｕｎｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓｕｓｉｎｇｔｈｅｌｏｇ－ｒａｎｋｔｅｓｔ．ＴｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｖａｒｉａｂｌｅｓｗｅｒｅｆｕｒｔｈｅｒａｎａｌｙｚｅｄｂｙｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓｕｓｉｎｇｔｈｅＣｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ＵｓｉｎｇＮＬＲ＝１．５，２，ａｎｄ３ａｓｃｕｔ－ｏｆｆｐｏｉｎｔｓ，ｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓ．ＴｈｅｍｅｄｉａｎＯＳｔｉｍｅｉｎｇｒｏｕｐｓｗｉｔｈＮＬＲ＜１．５，１．５≤ＮＬＲ＜２，２≤ＮＬＲ＜３，ａｎｄＮＬＲ≥３ｗａｓ３９．６，３８．３，２５．４，ａｎｄ１９．９ｍｏｎｔｈｓ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ（Ｐ＝０．００３）．ＭｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅＮＬＲ，ｌｅｖｅｌｓｏｆａｌｐｈａ－ｆｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎａｎｄａｌａｎｉｎｅａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄ，ｎｕｍｂｅｒｏｆｔｕｍｏｒｎｏｄｕｌｅｓ，ｍａｘｉｍｕｍｓｉｚｅｏｆｔｕｍｏｒ，ａｎｄｐｏｒｔａｌｖｅｉｎｔｕｍｏｒｔｈｒｏｍｂｕｓｗｅｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｆｏｒＨＣＣ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＰｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅＮＬＲｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｉｓａｎｏｖｅｌｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒＨＣＣａｆｔｅｒｒａｄｉｃａｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ；ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ；ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ；ｈｅｐａｔｅｃｔｏｍｙ；ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１５．０６．０２４收稿日期：２０１５－０２－０９；修回日期：２０１５－０３－２０。作者简介：张婷婷（１９８６－），女，医师，博士，主要从事肝癌与慢性炎症相关研究。通信作者：白莉，电子信箱：ｌｉｂａｉ１９５９＠１６３．ｃｏｍ。 目前肝癌的多学科综合治疗包括外科手术，经肝动脉化疗栓塞术（ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒａｒｔｅｒｉａｌｃｈｅｍｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ，ＴＡＣＥ）、射频消融（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙａｂｌａｔｉｏｎ，ＲＦＡ）以及靶向治疗等。对于肝内的单发肿瘤或多发病灶均位于同一叶内的肿瘤，外科根治性手术切除仍然是首选的治疗方式。但是经根治性切除的肝细胞癌（ＨＣＣ）患者５年生存率仅有５０％～７０％，肝内高复发率及远处转移率是导致肝癌患者预后较差的主要原因。因此分析影响ＨＣＣ患者手术切除预后的相关因素，进而确立一些能够更加准确预测预后的指标具有重要意义，这将有助于鉴别高风险人群并为临床医师的个体化决策治疗方案提供依据。众所周知，慢性炎症在ＨＣＣ发生发展中具有重要作用，因此可以利用炎症指标预测ＨＣＣ患者的预后［１］。近年来越来越多的研究显示高中性粒细胞与淋巴细胞比值（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒａｔｉｏ，ＮＬＲ）作为一种炎症指标被认为与７２９张婷婷，等．术前中性粒细胞与淋巴细胞比值对行根治性切除术的肝细胞癌患者预后的影响各种恶性肿瘤预后差密切相关［２－６］。因此本研究回顾性分析２４５例经外科根治性切除的ＨＣＣ患者术前外周血ＮＬＲ水平，探索ＮＬＲ水平的高低与肝癌术后预后关系。１ 资料与方法１．１ 研究对象 回顾性分析２００４年１月１日－２００９年１２月３１日中国人民解放军总医院收治、病理明确诊断为ＨＣＣ，同时已行肝癌根治术并且随访资料完整的临床病例。术前曾行经ＴＡＣＥ治疗、氩氦刀冷冻治疗、射频消融治疗、放疗、化疗，行肝移植术及姑息术以及病理诊断为肉瘤、混合细胞性肝癌、胆管细胞癌的病例剔除；既往曾患其他部位恶性肿瘤、因非肿瘤相关因素死亡的病例也剔除；术前１周内无血常规及生化资料、术前有感染证据如肺部感染、自发性腹膜炎、泌尿系统感染等病例剔除。１．２ 研究因素 主要记录术前外周血ＮＬＲ。一般情况包括性别、年龄、肝炎病毒感染类型、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分级；生化指标包括术前甲胎蛋白（ＡＦＰ）、ＡＬＴ、ＡＳＴ、白蛋白（Ａｌｂ）、ＴＢｉｌ；病理因素包括分化程度、肿瘤数目、肿瘤组织最大直径、肝硬化以及门静脉癌栓、ＴＮＭ分期。１．３ 病例随访 通过电话随访记录死亡时间等信息，并计算总生存率（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）。总生存时间为术后第１天至因肿瘤相关原因死亡的时间，在截止随访时仍存活，以最后一次随访日期为截尾日期。截止随访日期为２０１３年１２月３０日。１．４ 统计学方法 采用ＳＰＳＳ１９．０统计学软件进行数据分析。率的比较采用χ２检验，相关性采用Ｓｐｅａｒｍａｎ秩相关，Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲线计算生存率，单因素分析采用Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验，并采用Ｃｏｘ回归进行多因素生存分析，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。２ 结果２．１ 一般资料 经初步检索及查阅病例、电话随访，最终获得全部符合条件的２４５例ＨＣＣ病例为本次研究对象。其中男２１６例（８８．２％），女２９例（１１８％）；中位年龄５２岁（１８～７９岁），＜５２岁患者１１７例（４７８％）、≥５２岁患者１２８例（５２．２％）。２４５例ＨＣＣ患者中死亡１７８例，存活６７例。死亡患者中获得复发时间１５６例，未获得复发时间即失访２２例；存活患者中有３９例未发生复发，余下２８例均获得复发时间。中位无病生存时间为１２５４个月，１、３、５年的无病生存率分别为５０％、３０％、２３％；中位总生存时间为２８．９５个月，１、３、５年的总生存率分别为７３％、４１％、３１％。２．２ ＮＬＲ分界点选择及不同ＮＬＲ组之间临床病理资料的比较 通过ＳＰＳＳ分析得出该ＮＬＲ数据不符合正态分布，故采用中位数和四分位数来描述。ＮＬＲ的２５％、５０％以及７５％基线值分别为１．４５５０６、２００６５８、２８０３８１，故将ＮＬＲ值为１．５、２及３作为评价分界点，分为ＮＬＲ＜１．５、１．５≤ＮＬＲ＜２、２≤ＮＬＲ＜３、ＮＬＲ≥３。各组在Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分级及肿瘤最大直径分布上差异有显著统计学意义（Ｐ值均为０．０００），进一步通过Ｓｐｅａｒｍａｎ相关分析发现ＮＬＲ与Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分组以及肿瘤直径呈正相关，ｒ值分别为０３４８及０３４５，Ｐ值均＜００００１，也就意味着高ＮＬＲ组与低ＮＬＲ组相比，Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈＢ级越多，肿瘤直径越大（表１）。２．３ 影响ＯＳ的单因素分析结果 Ｌｏｇ－ｒａｎｋ单因素结果显示ＮＬＲ值、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分级、术前外周血ＡＦＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、肿瘤组织的分化程度、肿瘤结节数量、肿瘤组织最大直径、有无门静脉癌栓以及ＴＮＭ分期均是影响ＨＣＣ患者根治性切除术后ＯＳ的危险因素（Ｐ值均＜０．０５）（表２）。其中通过Ｌｏｇ－ｒａｎｋ法进行水平间的两两比较，结果显示仅ＮＬＲ＜１．５与１．５≤ＮＬＲ＜２组、２≤ＮＬＲ＜３与ＮＬＲ≥３差异无统计学意义（Ｐ分别为０．５８１、０．２３７），其余组间比较差异均有统计学意义（Ｐ值均＜０．０５）。２．４ 影响ＯＳ的多因素分析结果 将以上单因素分析有意义的各项因素纳入Ｃｏｘ比例风险模型中，采用向前条件法，结果显示ＮＬＲ值越高、术前外周血ＡＦＰ、ＡＬＴ水平越高、肿瘤结节数量越多、肿瘤组织最大直径越大以及伴发门静脉癌栓是影响ＨＣＣ患者根治术后ＯＳ低的独立危险因素（Ｐ值均＜０．０５）（表２）。生存时间曲线分析结果显示，ＮＬＲ＜１．５、１５≤ＮＬＲ＜２、２≤ＮＬＲ＜３及ＮＬＲ≥３组的中位总生存时间分别为３９６、３８３、２５４和１９９个月，差异有统计学意义（Ｐ＝０００３）（图１）。３ 讨论近年来大量研究显示经外科手术切除的ＨＣＣ肿瘤组织内炎症细胞包括巨噬细胞［７］、中性粒细胞［８］等的浸润程度与患者预后呈负相关。随后系统炎症反应状态与恶性肿瘤的关系吸引了众多学者的注意。他们证实肿瘤组织本身或者宿主应对肿瘤所发生的８２９临床肝胆病杂志第３１卷第６期２０１５年６月 ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３１Ｎｏ．６，Ｊｕｎ．２０１５表１ 不同ＮＬＲ分组之间临床病理学资料比较［例（％）］因素ＮＬＲ＜１．５１．５≤ＮＬＲ＜２２≤ＮＬＲ＜３ＮＬＲ≥３χ２值Ｐ值性别 男女５８（８７．９）８（１２．１）４６（８２．１）１０（１７．９）６７（９４．４）４（５．６）４５（８６．５）７（１３．５）４．６９９ ０．１９５ 年龄（岁） ＜６０≥６０４８（７２．７）１８（２７．３）４４（７８．６）１２（２１．４）４８（６７．６）２３（３２．４）３５（６７．３）１７（３２．７）２．３９６ ０．４９４ 病毒感染类型 ＨＢＶＨＣＶＨＢＶ及ＨＣＶ无５６（８４．８）２（３０）１（１．５）７（１０．６）４４（７８．６）１（１．８）２（３．６）９（１６．１）５８（８１．７）２（２．８）２（２．８）９（１２．７）４０（７６．９）１（１．９）１（１．９）１０（１９．２）２．９５２ ０．９６６ Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分级 Ａ级Ｂ级６４（９７０）２（