术前血小板与淋巴细胞比值对肝细胞癌患者预后影响的Meta分析-李志斌

h1S2345,-´6+%,-p—|78æ+Ｍｅｔａ李志斌１，肖冬生１，宋　伟２（１江西省共青城市人民医院普通外科，江西共青城３３２０２０；２南昌大学第二附属医院肝胆外科，南昌３３００００）摘要：目的　系统评价术前外周血血小板／淋巴细胞比值（ＰＬＲ）对肝细胞癌（ＨＣＣ）患者预后的影响。方法　计算机检索Ｍｅｄｌｉｎｅ、ＥＭＢＡＳＥ、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普及万方数据库，收集关于术前ＰＬＲ与ＨＣＣ预后相关性的研究。检索时限截至２０１７年１月，由２名研究者根据纳入与排除标准对文献进行独立筛选、提取资料和评价质量后，采用ＲｅｖＭａｎ５．３软件进行Ｍｅｔａ分析，各研究间的异质性分析采用χ２检验。结果　纳入符合标准的文献１８篇，共４１９３例患者。Ｍｅｔａ分析结果显示，高ＰＬＲ组患者的总生存率明显低于低ＰＬＲ组［ＨＲ＝１．７４，９５％可信区间（９５％ＣＩ）：１．４２～２．１４，Ｐ＜０．００１］，高ＰＬＲ组患者的无瘤生存率或无复发生存率明显低于低ＰＬＲ组（ＨＲ＝１．７６，９５％ＣＩ：１．５６～１．９８，Ｐ＜０．００１）。亚组分析结果显示，在种族（亚洲人、高加索人）、治疗方法（手术、化疗、综合治疗）、样本量（≥２００、＜２００）、ＰＬＲ截断值（≥１５０、＜１５０）及ＮＯＳ评分（≥７、＜７）等方面，高ＰＬＲ组患者均明显低于低ＰＬＲ组（Ｐ值均＜０．０５）。结论　术前外周血高ＰＬＲ与ＨＣＣ患者的不良预后密切相关，ＰＬＲ可作为评价ＨＣＣ患者预后的指标。关键词：肝肿瘤；血小板与淋巴细胞比值；预后；Ｍｅｔａ分析中图分类号：Ｒ７３５．７　　　文献标志码：Ａ　　　文章编号：１００１－５２５６（２０１７）０９－１７３４－０６Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｐｌａｔｅｌｅｔ－ｔｏ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒａｔｉｏｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａＭｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓＬＩＺｈｉｂｉｎ，ＸＩＡＯＤｏｎｇｓｈｅｎｇ，ＳＯＮＧＷｅｉ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ＧｏｎｇｑｉｎｇｃｈｅｎｇＰｅｏｐｌｅ′ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｇｏｎｇｑｉｎｇｃｈｅｎｇ３３２０２０，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｐｌａｔｅｌｅｔ－ｔｏ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒａｔｉｏ（ＰＬＲ）ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｍｅｄｌｉｎｅ，ＥＭＢＡＳＥ，ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ，ＣＮＫＩ，ＣＢＭ，ＶＩＰ，ａｎｄＷａｎｆａｎｇＤａｔａｗｅｒｅｓｅａｒｃｈｅｄｆｏｒｓｔｕｄｉｅｓａｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅＰＬＲａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＨＣＣｐｕｂｌｉｓｈｅｄｕｐｔｏＪａｎｕａｒｙ２０１７．Ｔｗｏｒｅｖｉｅｗｅｒｓｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙｓｃｒｅｅｎｅｄｔｈｅａｒｔｉｃｌｅｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｉｎｃｌｕｓｉｏｎａｎｄｅｘｃｌｕｓｉｏｎｃｒｉｔｅｒｉａ，ｅｘｔｒａｃｔｅｄｄａｔａ，ａｎｄａｓｓｅｓｓｅｄｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌｑｕａｌｉｔｙ，ａｎｄｔｈｅｎａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｕｓｉｎｇＲｅｖＭａｎ５．３ｓｏｆｔｗａｒｅ．Ｔｈｅｃｈｉ－ｓｑｕａｒｅｔｅｓｔｗａｓｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｂｅｔｗｅｅｎｓｔｕｄｉｅｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ａｔｏｔａｌｏｆ１８ａｒｔｉｃｌｅｓｗｉｔｈ４１９３ｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄ．Ｔｈｅｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｏｓｅｗｉｔｈｌｏｗＰＬＲ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｉｇｈＰＬＲｈａｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ（ＯＳ）ｒａｔｅ（ｈａｚａｒｄｒａｔｉｏ［ＨＲ］＝１．７４，９５％ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅｉｎｔｅｒｖａｌ［ＣＩ］１．４２－２．１４，Ｐ＜０．００１）ａｎｄｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｒｒｅｌａｐｓｅ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅ（ＨＲ＝１．７６，９５％ＣＩ：１．５６－１．９８，Ｐ＜０００１）．ＴｈｅｓｕｂｇｒｏｕｐａｎａｌｙｓｉｓｒｅｖｅａｌｅｄｔｈａｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｉｇｈＰＬＲｈａｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｓｈｏｒｔｅｒＯＳｔｈａｎｔｈｏｓｅｗｉｔｈｌｏｗＰＬＲ，ｒｅｇａｒｄｌｅｓｓｏｆｒａｃｅ（ＡｓｉａｎｏｒＣａｕｃａｓｉａｎ），ｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄ（ｓｕｒｇｅｒｙ，ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｏｒｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙｔｈｅｒａｐｙ），ｓａｍｐｌｅｓｉｚｅ（≥２００ｏｒ＜２００），ｃｕｔ－ｏｆｆｖａｌｕｅｏｆＰＬＲ（≥１５０ｏｒ＜１５０），ａｎｄＮＯＳｓｃｏｒｅ（≥７ｏｒ＜７）（ａｌｌＰ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　ＨｉｇｈｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅＰＬＲｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＨＣＣｐａｔｉｅｎｔｓ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈａｔＰＬＲｍｉｇｈｔｂｅａｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｉｎＨＣＣｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｐｌａｔｅｌｅｔｔｏｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒａｔｉｏ；ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ；Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１７．０９．０２１收稿日期：２０１７－０３－２７；修回日期：２０１７－０４－１３。作者简介：李志斌（１９７９－），男，主治医师，主要从事普通外科疾病诊治方面的研究。通信作者：肖冬生，电子信箱：[e-mail]。　　肝细胞癌（ＨＣＣ）是目前临床上最常见的恶性肿瘤之一，据统计，在全球范围内，每年大约有６９２０００例新发ＨＣＣ，占癌症相关死亡的第３位［１］。尽管目前治疗ＨＣＣ的手段多样，包括肝切除术、肝动脉化疗栓塞术、射频消融、肝移植及以索拉非尼为代表的靶向治疗药物等，其中肝切除和肝移植是主要的根治方法，但其总体生存率仍较低，主要由于术后较高的复发率和肝内转移［２］。因此，寻找有效的ＨＣＣ预后指标，有助于实行个体化治疗，改善ＨＣＣ患者的预后，也是目前临床上亟需解决的问题。４３７１临床肝胆病杂志第３３卷第９期２０１７年９月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３３Ｎｏ．９，Ｓｅｐ．２０１７系统性炎症反应在肿瘤发生和发展中起重要作用［３］。近年来，一系列炎症因子如ＣＲＰ、格拉斯哥预后评分、中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值（ｐｌａｔｅｌｅｔｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒａｔｉｏ，ＰＬＲ）和淋巴细胞与单核细胞比值被证实与肝癌、胰腺癌等多种实体肿瘤的预后相关［４－７］。ＰＬＲ作为反映全身炎性反应严重程度的有效指标，已成为近年来的研究热点。研究［８］表明，血小板在炎症反应过程中发挥多种作用。血小板升高可通过促进新血管形成和黏附分子的产生而促进肿瘤的进展［９］。相反，淋巴细胞则是抗肿瘤免疫的重要组成部分，可释放一系列细胞因子，从而激活抗肿瘤免疫。此外，ＰＬＲ升高与多种肿瘤患者的不良预后密切相关［１０－１２］。然而，ＰＬＲ在ＨＣＣ患者预后中的作用尚存在争议。一些研究［１３－１４］表明术前ＰＬＲ并不能预测ＨＣＣ患者的术后总生存率（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）和无复发生存率（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＲＦＳ）。因此，本研究旨在通过Ｍｅｔａ分析明确术前外周血ＰＬＲ与ＨＣＣ患者预后的关系。１　材料与方法１．１　文献纳入与排除标准１．１．１　纳入标准　（１）研究对象为经病理确诊的ＨＣＣ患者；（２）涉及术前ＰＬＲ与ＨＣＣ预后关系的研究；（３）提供研究所需的预后指标：ＯＳ、无瘤生存率（ｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＤＦＳ）或ＲＦＳ；（４）提供足够的数据直接获取或者间接计算出风险比（ＨＲ）及９５％可信区间（９５％ＣＩ）；（５）提供ＰＬＲ的截断值（ｃｕｔ－ｏｆｆ值）。１．１．２　排除标准　（１）综述、评论、病例报告及会议摘要；（２）研究未提供足够的数据计算ＨＲ及９５％ＣＩ；（３）重复发表的文献。１．２　检索策略　计算机检索Ｍｅｄｌｉｎｅ、ＥＭＢＡＳＥ、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普及万方数据库，收集２０１７年１月以前发表的关于术前ＰＬＲ与ＨＣＣ预后相关性的文献。英文检索词包括：“ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ”ｏｒ“ＨＣＣ”ｏｒ“ｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ”ｏｒ“ｌｉｖｅｒｔｕｍｏｒ”ｏｒ“ｌｉｖｅｒｎｅｏｐｌａｓｍｓ”ｏｒ“ｌｉｖｅｒｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ”，“ｐｌａｔｅｌｅｔｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒａｔｉｏ”ｏｒ“ＰＬＲ”ｏｒ“ｐｌａｔｅｌｅｔｔｏｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒａｔｉｏ”ｏｒ“ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｒａｔｉｏ”，“ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ”ｏｒ“ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ”ｏｒ“ｓｕｒｖｉｖａｌ”ｏｒ“ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ”ｏｒ“ｏｕｔｃｏｍｅ”；中文检索词包括：“肝癌”、“血小板与淋巴细胞比值”。检索遵循ＣｏｃｈｒａｎｅＨａｎｄｂｏｏｋ，采用主题词与自由词相结合的方式。此外，通过参考文献手工检索相关文献。１．３　资料提取　由２名研究者独立提取相关信息，并交叉核对结果。如遇分歧，通过协商解决。提取内容主要包括：研究的基本信息（第一作者、发表日期、研究设计、研究地区、研究人群的种族、分析方法）、研究对象特征（样本量、年龄、性别、肿瘤分期、治疗方法、ＰＬＲ截断值、随访时间）以及结局指标（ＯＳ、ＤＦＳ和ＲＦＳ的ＨＲ及其９５％ＣＩ）。１．４　文献质量评价　参照纽卡斯尔－渥太华量表（Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ－Ｏｔｔａｗａｓｃａｌｅ，ＮＯＳ）对文献的质量进行评价。包括研究对象选择（０～４分）、组间可比性（０～２分）和结果评价（０～３分）３个部分，共计９分。ＮＯＳ量表评分≥７分为高质量研究。２名研究者独立进行质量评价，如遇分歧则通过讨论或第３名研究者评价。１．５　统计学方法　采用ＲｅｖＭａｎ５．３软件进行Ｍｅｔａ分析。分析各研究间的异质性采用χ２检验，如研究结果间无异质性（Ｐ＞０．０５，Ｉ２＜５０％），采用固定效应模型；如研究结果间存在异质性（Ｐ＜０．０５，Ｉ２＞５０％），采用随机效应模型，并探索其异质性的来源，必要时行亚组分析或敏感性分析。对于ＨＲ及９５％ＣＩ的获取，通过从纳入研究中直接获取或根据Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲线计算［１５－１６］；采用ｌｏｇ（ＨＲ）及标准误合并ＨＲ。当纳入的研究较多时（＞１１篇），通过漏斗图检验发表偏倚。２　结果２．１　文献纳入结果　初步检出相关文献１１９篇。通过剔除重复文献、阅读文题、摘要以及全文后，最终纳入１８篇文献［１４，１７－３３］，其中英文文献１７篇，中文文献１篇。文献筛选情况详见图１。２．２　纳入文献的基本特征　纳入的１８篇文献共包含４１９３例ＨＣＣ患者，样本量在８０～４３４不等。发表年限主要为２０１２年－２０１６年，１２篇来自中国，２篇来自英国，２篇来自美国，１篇来自日本，１篇来自新加坡。１８篇文献中，１７篇文献评价了ＰＬＲ与ＯＳ的关系，１０篇文献评价了ＰＬＲ与ＤＦＳ／ＲＦＳ的关系。各项研究中的ＰＬＲ截断值在８７．８７～３００不等。在方法学质量方面，ＮＯＳ评分≥７分１０篇，＜７分７篇。纳入研究的基本特征及质量评价见表１。５３７１李志斌，等．术前血小板与淋巴细胞比值对肝细胞癌患者预后影响的Ｍｅｔａ分析表１　纳入文献的一般特征研究年份国家年龄（岁）性别（男／女）种族随访时间（月）治疗方法例数肿瘤分期截断值结局指标ＮＯＳ评分Ｐｉｎａｔｏ等［１７］２０１２英国６５（２０～８３）９０／２２高加索人１０综合治疗１１２