阿司匹林抵抗

阿司匹林抵抗张妍周玉杰2005-7-314:30:39中华中西医杂志2005年2月第6卷第2期摘要】阿司匹林用于临床已有100余年的历史。上世纪70年代发现其对血小板的抑制作用之后，阿司匹林已经作为心脑血管疾病的预防和治疗药物，而被广泛应用。患者服用阿司匹林后并不能获得均一的抗血小板效果，未能达到预防和治疗作用，存在明显的个体差异。现从阿司匹林的发展历史，阿司匹林抵抗的定义、分类、发生机制以及对策等方面作一综述。【关键词】阿司匹林抵抗冠心病阿司匹林在预防和治疗血栓栓塞性疾病方面，已经作为常规药物广泛应用。然而并非所有的患者均能获得一致的抗血小板聚集效益。患者服用阿司匹林后并不能获得均一的抗血小板效果，存在明显的个体差异。临床观察中仍有部分患者对阿司匹林的心血管保护作用存在抵抗现象（Aspirinresistance，AR），使得已用阿司匹林治疗的患者仍会发生心血管血栓事件［1］。近二、三十年来，国外有学者采用“阿司匹林抵抗”来描述服用治疗剂量的阿司匹林后仍出现血栓性或栓塞性事件这一现象（又名阿司匹林无反应或阿司匹林耐受）。AR患者心血管疾病死亡危险高于阿司匹林敏感者。近年来阿司匹林抵抗问题越来越受到重视。早期发现阿司匹林抵抗，使抗血小板治疗方案个体化，必将是今后发展的方向。以下从阿司匹林的发展历史，阿司匹林抵抗的定义、分类、发生机制以及对策等方面作一综述。1阿司匹林发展史阿司匹林用于临床已有100余年的历史。1897年问世时，最初主要用于镇痛、解热和消炎。近些年，尤其是上世纪70年代发现其对血小板的抑制作用之后，人们对阿司匹林的血小板功能抑制机制及其临床应用展开了广泛研究。其抗血小板聚集的作用十分重要，开始作为抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的二级预防及某些选择性患者的一级预防。1994年抗血小板试验联合报告（AntiplateletTrialists，Collaboration）第一、二、三报告［2，3］的结论认为阿司匹林应用于心脑血管疾病高危患者可以降低25%心脑血管病事件如死亡、心肌梗死、卒中;降低48%的血管搭桥及动脉栓塞事件;减少肺栓塞事件67%，减少深静脉血栓事件67%。临床试验证明，阿司匹林是一种有效的抗血小板聚集药。阿司匹林的抗血小板聚集治疗在预防心血管急性血栓栓塞性疾病方面起着重要的作用。阿司匹林是心血管疾病高危患者一级预防有效的抗血小板药物，对心肌梗死和缺血性血管事件的二级预防也有效。二十世纪七十年代以来有许多试验和临床研究都发现了，服用阿司匹林过程中总有一些血小板聚集能力不被抑制或仅被轻度抑制。［4～8］2002年，Eikelboom等报道了对HOPE试验中一部分研究结果。检测976例服用阿司匹林的心血管患者尿中的11-脱氢-血栓素B2，随访5年后发现:阿司匹林抵抗者发生心肌梗死，卒中和死亡的总风险增高。高尿11-脱氢-血栓素B2组心肌梗死和死亡的总风险是低值者的2倍和3.5倍［9］。阿司匹林抵抗问题逐渐成为临床上不容忽视的情况。2阿司匹林抵抗的定义与分类2.1阿司匹林抵抗的定义早在1966年Quick［10］就发现疼痛及发热患者口服阿司匹林后，可使出血时间（BleedingTime，BT）延长，但也发现部分人BT并不延长，当时把服阿司匹林后BT不延长的这种现象命名为AR。以后的研究表明口服阿司匹林后不仅BT，而且还有胶原、花生四烯酸、二磷酸腺苷（Adenosinediphosphate，ADP）诱导的体外血小板聚集率、尿液中TXA2（血栓素A2）的代谢产物TXB2（血栓素B2）［11］均有个体差异性。因此有学者将服用阿司匹林后反应不佳或无反应性称为AR。但是，至今对AR尚无统一的定义。2000年PatronC在Chest杂志［12］上撰文给AR的定义有三方面的含义:（1）应用阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防，阿司匹林未完全预防栓塞及其它缺血事件的发生;（2）或服阿司匹林的患者体外试验中血小板集聚率功能未受到抑制;（3）或BT未延长。临床上对阿司匹林抵抗的定义是:规律服用适当剂量的阿司匹林仍不能免除缺血性事件的发生。阿司匹林抵抗具有三方面的意义:第一，阿司匹林不能保护患者免于血栓性并发症，第二，不能使出血时间延长，第三，不能在体外抑制血小板聚集或不能抑制血栓烷（thromboxane）的形成。2.2阿司匹林抵抗的分类国外有学者应用简单的生物化学方法和体外试验，将阿司匹林抵抗分为3种类型［13］，并认为这样分类有利于明确机制，了解实际发生率和临床后果。I型抵抗（药代动力学型）:口服阿司匹林抗血小板无效，但是体外加入100mmol/L浓度的阿司匹林能完全抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素的合成;Ⅱ型抵抗（药效学型）:无论是口服还是体外试验加入阿司匹林均不能抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素合成。Ⅲ型抵抗（假性抵抗）:指尽管口服阿司匹林能完全抑制血栓的合成，但低浓度的胶原（1mg/ml）便可引发血小板聚集。3阿司匹林抵抗的发生时机与发生率阿司匹林抵抗可能在开始服用阿司匹林时即出现，也可能在服用一段时间阿司匹林（有效）后才出现。有试验表明固定剂量的阿司匹林随着时间的推移在有些个体可以出现阿司匹林抵抗现象。虽然不同个体所需抑制血小板的阿司匹林的剂量不同，但即使达到1300mg/ml，仍有阿司匹林抵抗存在。早期研究估计阿司匹林抵抗在人群中的发生概率为8%～45%。临床观察发现阿司匹林抵抗者多见于年龄偏大患者，或女性患者。种族、糖尿病、肝脏疾病、终末期肾病于阿司匹林抵抗或敏感的相关性不大［14］。4阿司匹林抵抗的发生机制阿司匹林通过不可逆地将脂肪酸环氧化酶-1活性部位附近的529位丝氨酸乙酰化，以抑制血栓烷的形成，从而发挥抗血小板聚集作用。有学者认为，患者服药依从性差是阿司匹林抵抗（阿司匹林抑制血栓烷合成失败）的发生机制，这在某些人群中可能是重要的，但不能解释所有的阿司匹林抵抗事件。发现阿司匹林抵抗后，人们虽然对其机制进行了不少研究，但仍不十分清楚。根据目前的研究结果将阿司匹林抵抗的产生原因，大致总结为以下几方面。4.1环氧化酶-2的作用体内存在两种类型的环氧化酶，即脂肪酸环氧化酶-1和脂肪酸环氧化酶-2。前者以恒定的浓度存在于血小板内，可以被阿司匹林不可逆性地抑制;而后者以不同的浓度存在于单核细胞、血管内皮、平滑肌细胞和血小板中，其半衰期比前者短，能被细胞因子诱导。虽然小剂量的阿司匹林能永久性、完全性地阻断血小板中的环氧化酶-1（COX-1），但有核细胞能产生的脂肪酸环氧化酶-2（COX-1）为前列腺素H2的产生提供了另一途径。因此，即使接受阿司匹林治疗，仍能产生前列腺素H2，前列腺素H2可使被阿司匹林抑制的血小板恢复产生血栓素AS2的能力，从而刺激血小板聚集。由于阿司匹林对环氧化酶-1的抑制作用要比对环氧化酶-2高170倍，因此，对于血小板环氧化酶-2高水平表达的患者，阿司匹林抗血小板聚集的作用可能显著受影响。由单核巨噬细胞合成前列腺素H2，输送给血小板，再代谢成血栓素A2，启动血小板聚集。由于巨噬细胞是有核细胞可再生COX-2，故常规剂量（75～325mg/ml）的阿司匹林难以完全阻断COX。这解释了为什么某些个体需服用超大剂量的阿司匹林才能达到理想的抗血小板效果。还有实验发现单核细胞内含有高表达水平的COX-2，阿司匹林对其无作用，这可能是阿司匹林抵抗的重要机制之一。4.2环氧化酶-1的基因多态性或基因变异使其对阿司匹林反应不敏感个体之间不同的药物反应与基因有关，随着对基因的进一步研究，这一领域将给我们提供更多的信息。单核苷酸多态性或基因突变单核苷酸多态性是表型改变的决定因素之一。有学者认为，环氧化酶-1单核苷酸多态性主要在529位丝氨酸或120位精氨酸，可能是某些患者产生阿司匹林抵抗的结构学基础，但这一假说尚未被证实。也有学者认为，阿司匹林抵抗者可能存在环氧化酶-1基因突变，但目前尚未证实这种突变。这一机制似乎解释了部分患者服用超大剂量的阿司匹林也效果不佳的现象。4.3其它血小板Ⅲa糖蛋白的多态性。红细胞诱导的血小板激活。吸烟、过度运动和精神紧张等能增加去甲肾上腺素的释放，导致血小板聚集性增加，出现阿司匹林抵抗。此外，C反应蛋白不但在急性冠脉综合征上有重要的预测价值，同时也可能是阿司匹林抵抗的潜在标志物。这是因为动脉硬化是一种慢性炎性疾病，单核巨噬细胞在动脉硬化形成过程中起重要作用。单核巨噬细胞也是血栓素A2的重要来源，故而监测C反应蛋白对判断阿司匹林抵抗可能有一定帮助。5阿司匹林抵抗的对策由于血栓的形成过程相当复杂，尽管血小板活化和聚集是此过程的决定因素，但是凝血机制的活化与其抑制间的平衡也很重要，凝血酶除了在冠脉血栓的形成这一最初过程中具有重要作用外，它还是一个重要的血小板活化剂。阿司匹林不能抑制其引起的血小板活化。因此，治疗和预防重点应放在抑制凝血酶和防止纤维蛋白原转化为纤维蛋白方面。可将阿司匹林和其他抗血小板药物（噻氯匹定、氯吡格雷）及抗凝剂（如肝素、低分子肝素、水蛭素、华法令等）联合使用，通过合理组合形成最佳抗血栓方法。目前国内外临床试验和报道中主要采取以下两种方法用以应对阿司匹林抵抗。第一，增加阿司匹林剂量，以达到减少血小板聚集的目的。以往的研究主要侧重于将实验室证明的AR与不适量的阿司匹林剂量相联系，认为可通过增加阿司匹林用量来克服AR［15］。如对颈动脉内膜切除术的患者，采取两种治疗方案。一种采用低剂量阿司匹林（81mg或325mg）者，另一种是采用用高剂量阿司匹林（650mg或1300mg）。两种方案比较显示采用低剂量阿司匹林治疗者中心肌梗死及死亡的发生率更低，可见临床预后并未因阿司匹林剂量的变化而有所改善。第二，联合应用其他类型的抗血小板药物［16］。通过其他的途径抑制血小板聚集功能，减少血小板的聚集。氯吡格雷是第二代血小板抑制剂，能抑制ADP诱导的血小板聚集，减少缺血事件。CURE试验证实长期应用波立维能使缺血性事件相对危险度降低20%。在标准治疗基础上（包括阿司匹林）加用氯吡格雷确实存在早期作用（数小时内），并且在12个月的研究过程中保持长期获益。PCI-CURE试验证明:在接受PCI治疗的患者中，在标准治疗基础上，阿司匹林加用氯吡格雷能减少早期和长期的严重心血管事件的发生率。总之，如果要选用阿司匹林作为长期抗血小板治疗及用于预防动脉硬化事件，那么前瞻性的诊断AR是具有非常重要的意义，若按国内有近数千万人用阿司匹林，即使有4%的患者发生AR，其数量也不可小视，因此预测AR和选用目前已有的其他安全有效适用于长期服用的抗血小板及抗凝制剂，并实施个体化应用，将是抗血栓治疗未来的发展方向。