阿司匹林“抵抗”及处理策略

阿司匹林“抵抗”及处理策略北京大学人民医院刘靖一、阿司匹林是心脑血管疾病预防及治疗的基石心脑血管疾病在全球范围内已形成流行趋势,极大程度地威胁公众健康,并带来严重的社会负担。50年代末至今,我国心脑血管疾病发病率上升了4倍,占全年死亡人口的1/3。据估计,每年由此造成的医疗费用,心肌梗死和脑卒中分别高达19亿和196亿元。因此,积极控制危险因素,选用安全、有效、经济的药物,是减少死亡、降低医疗费用的关键。WHO指南指出,心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略。简单有效的预防方法,包括联合应用阿司匹林,就可以控制50%的致死或致残率。阿司匹林的抗血小板作用被发现至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的基石地位。新近的抗栓试验协作组(ATC)汇总分析显示,阿司匹林使心肌梗死、脑卒中等高危患者的血栓性血管事件和非致死性卒中分别减少四分之一,非致死性心肌梗死减少三分之一,血管性死亡减少六分之一。阿司匹林的抗栓效果显而易见。然而仍有部分服用阿司匹林的患者会出现血管事件。针对这种现象,一些学者提出了阿司匹林“抵抗”(AspirinResistance)的概念。二、阿司匹林“抵抗”的定义阿司匹林“抵抗”,又被称为“耐药”或“治疗反应变异”等,目前尚无确切而统一的定义。阿司匹林“抵抗”通常用来描述如下两种现象。一是服用阿司匹林不能预防缺血性血管事件的发生,被称作“临床阿司匹林抵抗”。根据ATC的数据,其发生率估计在10.9%~17.3%之间。阿司匹林“抵抗”也被描述为针对一种或多种血小板功能试验,阿司匹林无法产生预期效应,如抑制血栓素的生物合成等,被称作“生化阿司匹林抵抗”。根据不同的研究人群和所采用的血小板功能测定方法,其发生率估计在5%~20%之间。关于阿司匹林“抵抗”的实验室检测,目前尚无公认的方法。主要采用测定皮肤出血时间、光镜下检测或采用血小板功能分析仪PFA-100检测血小板聚集力及通过尿中的血栓素排泄产物反映体内血栓素生成情况等,但由于特异性、敏感性、与临床的相关性不确定,以及可重复性差等原因,未广泛应用于临床。大家比较关注“临床”与“生化”阿司匹林“抵抗”之间有无关联。实际上,针对这一问题已进行了大量的研究。但迄今为止,仅有2002年Eikelboom和2003年Gum等报道的两项研究显示阿司匹林“抵抗”与临床预后有一定的关系。这两项研究中,前者是回顾性研究,其临床意义有限,而后者虽是前瞻性研究,但样本量小,因而有待大规模、随机对照试验的验证,尤其是通过治疗使得实验室指标逆转后,确实应当带来患者再发血管事件的减少。目前定义“生化抵抗”的定性与定量测定方法尚未建立。2004年Eikelboom等在BMJ上撰文称,谈论“生化抵抗”与临床的相关性“为时尚早”。另外,许多学者及学术团体对“抵抗”的概念提出了质疑。2004年美国Hennekens在Circulation上撰文认为该名词并不能准确地解释服用阿司匹林人群所发生的心血管事件,采用“治疗反应变异”这个名词可能更为合适。在血栓防治领域具有相当影响力的美国胸科医师学会(ACCP)第7次抗栓与溶栓治疗会议循证指南指出,“事实上,有些患者虽然长期服用阿司匹林但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是‘抵抗’。治疗失败是所有药物治疗中常见的现象(如:氯吡格雷或抗高血压药)。考虑到动脉血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因,因而一种单一的预防措施仅能预防所有血管事件的一部分不足为怪”。2005年国际血栓与止血学会针对阿司匹林“抵抗”的工作组报告中,也持相同的观点。三、阿司匹林“抵抗”的可能机制“抵抗”的确切机制目前尚未阐明,根据临床和实验室研究,提出如下几种可能机制。1.阿司匹林的剂量不足或患者依从性差:阿司匹林通过对血小板环氧合酶-1(COX-1)不可逆地乙酰化,抑制血栓素A2的形成,从而发挥抗血小板聚集作用。其剂量在100mg/日就足以产生对血栓素A2完全的抑制。ATC的汇总分析显示,阿司匹林的抗栓效应每日75~150mg与更高剂量等效,而小于75mg则效果不确定。在我国,由于认识上的原因,医生在处方阿司匹林时,所用的剂量往往在50mg/日甚至更低。剂量过低的阿司匹林显然不能产生充分的抗血小板效应,因而无法保护患者避免发生血栓性血管事件。此外,由于担心阿司匹林的副作用而自行减小剂量或不能坚持长期服用,也是影响阿司匹林临床效果的重要因素。2.其它非类固醇类抗炎药物的影响:如布洛芬等可能通过阻止阿司匹林与COX-1结合,影响其抗血小板效应。2003年发表在Lancet和Circulation上的临床研究均发现布洛芬影响阿司匹林的抗栓效果。3.血小板对胶原或其它激动剂呈高反应性:胶原是血小板的强激动剂,某些个体的血小板会对胶原或其它激动剂产生高反应性,抵消或超过阿司匹林的抑制血小板效应。4.环氧合酶-2(COX-2)的作用:存在于单核、血管内皮细胞及血小板中的COX-2对阿司匹林不敏感,可能是阿司匹林不敏感者血栓素A2的来源之一;其次,巨噬细胞等有核细胞可再生COX-2,故某些个体需服用大剂量阿司匹林才能达到理想的抗血小板效果;此外,对于血小板COX-2高水平表达的患者,阿司匹林的抗血小板聚集作用可能受影响。5.其它:包括血小板a糖蛋白Ⅲ的多态性、COX-1、COX-2、血栓素A2合酶或其他花生四烯酸代谢酶的多态性等,目前仍处于研究阶段。此外,吸烟、高胆固醇血症、精神紧张以及应激等能增加去甲肾上腺素的释放,导致血小板聚集力增加,出现阿司匹林效应欠佳。四、阿司匹林“抵抗”的处理策略阿司匹林“抵抗”尚无确切而统一的定义,还缺乏公认有效的实验室检测方法,有关“抵抗”的机制多数仍停留在理论及实验室阶段,纠正“生化抵抗”能否带来临床终点事件的改善尚未见文献报道。所以,国际血栓与止血学会阿司匹林“抵抗”工作组报告指出,“在当前,除非是进行试验研究,对患者进行阿司匹林抵抗的检测或根据检测结果而改变治疗不合时宜”。因而,在可信的检测手段及有效的治疗措施出现之前,临床医生采取的有效处理策略应当包括:1.明确适应证:阿司匹林在缺血性血栓事件防治中的作用已经非常明确。然而对于部分非动脉粥样硬化性血栓因素引起心血管事件,如由于瓣膜赘生物等引起的栓塞,并非阿司匹林的适应证。2.规范阿司匹林的应用:ATC报告及ACCP指南均强调小剂量阿司匹林(每日75~150mg)在冠心病、缺血性脑卒中等高危人群中的抗栓和防栓作用。而在诸如心肌梗死的急性期,还需负荷剂量(150~300mg)的阿司匹林以便产生快速而完全的抗血小板作用。过低剂量抗栓效果不确定,而且会增加耐药的发生机会。最近香港的研究证实,冠心病患者的阿司匹林“抵抗”与应用阿司匹林的剂量过低密切相关。由于前述原因,在我们目前的临床实践中,尤其需要规范阿司匹林的应用,在充足的剂量下充分发挥抗栓作用。3.提高长期治疗的依从性:担心不良反应而中断阿司匹林的治疗,是造成患者依从性差的主要原因。肠溶阿司匹林有助于减少消化道不良反应,提高治疗依从性。其中,拜阿司匹灵具有百余年历史,先进的制作工艺保证了精确肠溶,极大程度地减少了胃肠道不良反应的发生。有临床研究显示,因其他阿司匹林不能耐受转而接受拜阿司匹灵治疗的患者,2年后的顺应性达到84.3%。4.尽量避免阿司匹林和其它非类固醇类抗炎药物合用:在我国,相当一部分患者存在非类固醇类抗炎药物滥用情况,应当引起医生和患者的重视。5.联用其它抗血小板药物如氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等,可能会增加抗栓效果。总之,人们关注阿司匹林“抵抗”现象,是为了采取措施进一步减少心血管事件的发生。而动脉粥样硬化导致血栓事件的发生还取决于许多因素,如斑块的稳定性以及高血压、精神应激等,要想真正防止血栓形成,除了正确规范使用阿司匹林外,还需积极控制引起动脉粥样硬化的多重危险因素,如血压、血脂、血糖的升高等。阿司匹林(ASA)是目前使用最为广泛预防心脑血管事件的抗血小板药物。然而部分患者存在ASA抵抗现象，这将降低其防治效果。本文综述了阿司匹林抵抗的定义、发生机制、检测方法及防治对策，并对新的临床检测阿司匹林抵抗的敏感指标：尿11-脱氢血栓素B2的应用进行了阐述，为临床合理应用抗血小板药物提供理论基础。阿司匹林（aspirin,AcetylsalicylicAcid,ASA）作为解热、镇痛和抗炎药物在临床上应用已经有100多年的历史了，而作为抗血小板聚集药物是从上世纪50年代开始。近年来，各项试验结果逐渐阐明了ASA抗栓的机制：血小板上的环氧化酶（COX-1）可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素（TXA2）以及前列腺素。TXA2刺激血小板的聚集并诱发血栓的形成。阿司匹林作用于环氧化酶活化部分的丝氨酸－530，使其不可逆的乙酰化而发生酶的失活。这样，阿司匹林通过COX-1的抑制而减少TXA2生成，从而抑制血小板的功能。这些研究结果，为临床研究ASA的抗血小板作用，预防血栓事件的发生以及缺血性卒中及急性心肌梗死（AMI）的治抗血小板聚集实验者协会回顾分析了超过10万例接受阿司匹林治疗者和未接受阿司匹林治疗者的资料，证实了阿司匹林的作用，表明阿司匹林能使高危心血管性疾病患者的病死率、心肌梗死和脑卒中的发生率降低25％，血管移植、动脉阻塞发生率减少23％，肺栓塞发生率减少67％，深静脉血栓发生率减少23％[1]。然而并非所有的服用ASA的患者均能受益，部分患者服用治疗剂量的ASA后仍然出现血栓性或栓塞性事件。因此,有研究者提出部分患者可能对ASA的抗血小板作用存在抵抗。“阿司匹林抵抗（aspirinresistance－AR）”这样一个概念就被提出来了。一．阿司匹林抵抗的定义何为阿司匹林抵抗？我们可以试着从历史的角度来分析这样一个问题。早在1966年Quick[2]就发现疼痛及发热患者口服阿司匹林后，可使出血时间（bleedingtimeBT）延长,但也发现部分患者BT并不延长，当时把服用阿司匹林后BT不延长的这种现象命名为AR。在以后的研究表明口服阿司匹林后不仅BT,而且还有胶原、花生四烯酸、二磷酸腺苷（AdenosineDiphosphate,ADP）等诱导的体外血小板聚集率，尿液中TXA2（血栓素A2）的代谢产物TXB2(血栓素B2)及阿司匹林作为心血管的二级预防效果均有个体差异性。Patrono[3]在他的文章中阐述：AR可以总结为四个不能够（Inability）：那就是服用治疗量的ASA不能预防患者血栓事件的发生；不能使出血时间延长；不能阻止血栓素的合成；以及体内或体外不能使血小板达到预期的聚集。德国Heinrich-Heine大学的Weber[4]等应用简单的生物化学方法和体外试验，将阿司匹林抵抗反应定义为：健康志愿者连续5天口服阿司匹林100mg/d,血小板依赖性血栓素（以TXB2为检测指标）95％被抑制，且低浓度胶原诱导的血小板聚集完全被抑制；并且以未接受阿司匹林治疗的健康志愿者的富含血小板血浆作为体外试验对照，表明100umol阿司匹林能完全抑制胶原诱导的血小板聚集。据此，Weber等将阿司匹林抵抗分成以下三型。Ⅰ型为药动力型：口服阿司匹林100mg/d至少5天，抽取静脉血制备血浆，测定胶原诱导的血小板聚集或血栓素，结果阿司匹林对胶原诱导的血小板聚集或血栓素的形成均无影响，但在体外加入100umol阿司匹林后，95％的血栓素形成被抑制，同时抑制血小板的聚集，推测原因可能与低质量阿司匹林的药动学在个体间及体内存在相当程度的差异有关；Ⅱ型为药效型：体内试验结果与Ⅰ型相同，体外试验中部分（低于90％）的血栓素形成被抑制，但不能抑制血小板聚集，可能机制为血小板环氧化酶－2(COX-2)表达增加有关；Ⅲ型为假性抵抗：体内试验结果显示血栓素的形成被抑制程度相似，但血浆中增加阿司匹林剂量不能进一步抑制血栓素的形成，且无论体内、体外试验中，均不能抑制血小板的聚集（之所以称为假性抵抗，是因为阿司匹林发挥了其既定的药代学效应－抑制血栓素的形成）。二．AR的发生机制各国科学家一直寻找AR的发生机制。