细胞自噬

Yeastautophagosomes:denovoformationofamembranestructure第六组成员（徐小虎，曾伟杰，王建，刘腾飞，杨琦琦，苏婷，温寒炎）2018.9.17背景-发展历史自噬/成膜细胞自噬是一类依赖于溶酶体的蛋白质降解途径。是细胞感受所处环境信号，如氨基酸、糖等营养物质的缺乏、而做出应激反应是用于清除细胞内错误折叠或聚集的蛋白质，受损或老化细胞器以维持细胞内部稳态。（内质网上错误蛋白的积累也会激发自噬过程)是细胞内物质循环的关键环节细胞自噬种类大自噬(macroautophagy)：有自噬体的形成，在过程中会包被胞质成分，蛋白质聚集体，损伤或者衰老的线粒体、过氧化物酶体等，最终与溶酶体融合。微自噬(microautophagy)：溶酶体内陷，包裹部分胞质进入溶酶体，没有独立的双层膜自噬体形成。分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediatedautophagy)：由特定蛋白Hsc70等介导，受体蛋白会与待降解的配体结合并形成聚集体，然后在受体蛋白或者其支架蛋白附近会有囊泡和双层膜形成特异性的自噬体自噬/成膜研究：酿酒酵母饥饿诱导过程液泡腔分子机制(1)PAS的形成并招募其他Atg蛋白和囊泡等膜成分定位（杯状结构）(2)自噬体的双层膜在多个Atg蛋白的调控下扩展、延伸、包裹各种胞内组分(3)双层膜在Atg蛋白等帮助下延伸和封闭，形成自噬体(4)自噬自噬/成膜自噬形成分子机制/成核Thenucleation–assembly–elongation(NAE)model.(a)Whennutrientsarerichandthecellsgrow,thenutrient-sensingproteinkinaseTorisactiveandautophagyisnotinduced.Instead,Cvtvesiclesareformed.Thisprocessiscallednucleation.(b)Whennutrientsarepoorandthecellsarestarved,Torisinactiveandautophagyisinduced.Inadditiontothenucleationprocess,Autophagosomeformationrequirestheassemblyofnewmembraneanditselongationtoformlargerstructures.Thepreautophagosomalstructure(PAS)istheorganizingcenterofbothstructures.营养丰富饥饿Atg1复合体Cvt囊泡Apg自噬体Tor激酶磷酸化去磷酸化有活性失活Tor激酶：营养感应蛋白激酶PASAut蛋白介导的膜延伸Aut7泛素样蛋白C端可以与单个脂质分子（PE）缀合依赖于Apg12-Apg5-Apg16复合体与自噬特异复合体定位至PAS上泛素化反应肽酶活性Aut7PEAut7+PEPAS泛素化样反应Apg12-Apg5-Apg16复合体自噬特异性复合体膜伸长Aut7将PE转运至膜后又恢复到游离状态脂化循环Apg12-Apg5-Apg16异常存在相互作用，突变后导致Aut不能定位于PAS自噬特异性复合体异常1.Aut7对PAS的定位杯消除分散在整个细胞质中2.Apg5与Apg2不能在PAS上定位，可能导致Aut7定位缺陷定位过程涉及多种蛋白复合体，任何一个异常都会影响Aut7于PAS上的准确定位应用自噬有助于抑制炎症，包括下调干扰素对病毒感染等反应和促炎因子对入侵病原体的反应，以及通过对线粒体功能型保护而抑制一些白介素对成熟与分泌。自噬被认为如多种疾病密切相关，如帕金森病等神经系统疾病新型自噬抑制剂千金藤碱能够增强非小细胞肺癌中dacomitinib的抗癌作用，因为对于依赖细胞自噬发病的癌症，抑制细胞自噬的药物就是有效的抗癌剂。小结1.膜结构的形成（从无到有）2.参与自噬体形成的新型结构（注定被降解的细胞器）3.成核-装配-伸长模型4.自噬体形成的分子机制现状大隅良典：“现在我们对于单个的自噬基因的作用有了更清晰的了解，但是接下来的问题是，要弄清楚它们是如何促成自噬小体形成的。我们想要知道新的自噬体膜是怎样形成、生长并且封装成为自噬小体的。我们同时也在分析自噬蛋白的结构生物学，以及它们互相之间是如何作用，从而形成组分的。这些组分稍纵即逝，因此很难研究它们。这也正是我们现在所做的工作。”磷酸肌醇激酶缺失的突变体中，Aut7不能准确定位PAS。2Apg5，Apg2突变体使这两种蛋白不定位于PAS，最终可能导致Aut7不能定位于PAS。3Apg9/Cvt7突变体同样使Apg蛋白不能定位于PAS总结：自噬特异蛋白复合体对Aut7定位PAS有着积极的意义。•1Apg12-Apg5-Apg16突变Aut7会分散在细胞中，使PE脂化的效率降低。•2Apg5突变可以积累大量的Aut7但是Aut7不能准确定位在PAS上。•3Apg12突变也会导致Aut7不能定位在PAS。•总结：Apg12-Apg5-Apg16复合体可以帮助Aut7定位于PAS。PAS•通过基因筛选已经鉴定了许多涉及自噬的基因（如为APG，AUT和CVT基因）。发现它们的大多数基因产物定位在一个独特的亚细胞结构周围，将其命名为前自噬体结构(PAS)•亚细胞分离研究，PAS不包括液泡，内质网，高尔基体等，即在传统内膜系统中未发现，是一个新的结构自噬/成膜Autophagyisaformofcellularself-cannibalismthatappearsatfirstglancetobebizarreandharmful.Yetautophagyisconservedthroughouteukaryotesandprofoundlyimportantforcellularhealthandsurvival.Defectsinautophagyinsingle-celledorganismsimpairsurvivalunderstarvationandstress.Autophagyproceedsbytheengulfmentofcytosol,organelles,andinclusionsbyagrowingdouble-membranedsheet.Thedoublemembranebecomessealedandfuseswiththelysosome(orvacuoleinyeast),anditscontentsarehydrolyzedandrecycled.小故事年，大隅被授予京都奖基础科学奖。获奖后，用奖金做了一件大家都想不到的事，酿了一桶威士忌，装瓶后签上名送给朋友们。酒签上还写道：“从酵母中所学到的。”