化疗药物相关性肝损伤的诊断与治疗

化疗药物相关性肝损伤的诊断与治疗内四科张雨2014-04-10目录❦常见药物❦机制❦诊断与NCI肝毒性分级标准❦治疗❦肝功能异常时化疗药物的调整引起肝损伤常见药物❧对肝脏有直接毒性的化疗药物：环磷酰胺、5一氟尿嘧啶、氨甲喋呤、丝裂霉素，硫唑瞟呤、氮芥类、亚硝脲类、阿糖胞苷、左旋门冬酰胺酶、米托蒽醌、放线菌素D、光神霉素等。❧对肝脏有间接毒性的化疗药物：博莱霉素、阿霉素、己烯雌酚、6一巯基嘌呤、阿克拉霉素、乙亚胺等。总之，化疗多为联合用药，所以肝损伤多数为药物综合毒性的结果。化疗药物引起肝损害的主要机制主要机制肝细胞坏死药物在肝细胞内代谢后，中间的毒性产物可造成肝细胞坏死肝细胞脂肪变性发病机理和药物造成的肝细胞线粒体损害有关，后者导致脂肪代谢障碍，脂肪在肝细胞内大量堆积，引起肝细胞坏死。胆汁淤积化疗药物可引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器的损伤，或损害毛细胆管，小叶间胆管，引起胆管结构的破坏、硬化，引起肝内胆汁淤积。肝血管损害不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病，病变部位为肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉。化疗药物相关性肝损伤的诊断诊断标准：①应用抗肿瘤药物后出现肝损伤表现：实验室肝功指标的改变，包括血清转氨酶、碱性磷酸酶，胆红素（以直接胆红素升高为主）等异常升高；②肝炎病毒检查阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常而排除其他原因者；③再次化疗时重复出现肝损伤；④必要时肝活检（淤胆或肝细胞损害的病理改变）化疗药物相关性肝损伤的鉴别诊断❧药物性肝损伤要与病毒性肝病相鉴别病毒感染性肝病除有流行病学史和血清肝炎病毒感染标志阳性外，临床症状好转较慢，且易转为慢性化。药物性肝损伤有明确用药史，停药后肝损伤可很快好转，血清学检查肝炎病毒感染标志阴性。鉴别有困难时，肝穿刺活检可明确诊断。❧药物性肝损伤尚需排除其他疾病广泛肝转移瘤(恶性淋巴瘤、小细胞未分化癌)所导致的肝功能损伤,伴有黄疸者更要首先排除肿瘤所致的胆道系统阻塞、压迫以及肿瘤相关的溶血等因素。对此，病史、影像学及有关的化验检查可提供帮助。NCI肝毒性分级标准毒性分数01234胆红素正常＜1.5×N1.5-3.0×N3.0-10.0×N＞10.0×N转氨酶(AST/ALT)正常≤2.5×N2.6-5.0×N5.1-20.0×N＞20.0×NAKP或5-核苷酸酶正常≤2.5×N2.6-5.0×N5.1-20.0×N＞20.0×N肝功能(临床)与化疗前比无变化--肝性昏迷前状态肝性昏迷化疗药物相关性肝损伤的治疗❧药物治疗还原型谷胱甘肽抗氧化，保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能甘草酸制剂抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能舒肝宁舒肝宁清热解毒，利湿退黄，益气扶正，保肝护肝多烯磷脂酰胆碱膜保护，调节肝脏能量平衡，促进肝组织再生保肝药物化疗药物相关性肝损伤的治疗❧药物治疗复方二氯醋酸二异丙胺消耗肝脂肪，转运肝脂肪，改善肝细胞能量代谢丁二磺酸腺苷蛋氨酸防止肝内胆汁淤积硫普罗宁保护肝脏组织及细胞，改善肝功能保肝药物化疗药物相关性肝损伤的治疗❧非药物治疗1.一般处理与其他原因的急、慢性肝病相同。如适当卧床休息，给予高热量、高蛋白和富维生素的饮食。如有昏迷或出血，则给予对症处理。2.预防对既往有药物过敏史或过敏体质者，用药时应特别注意。治疗中尽量选用对肝无毒性或毒性小的药物，适当延长治疗间歇时间。在抗肿瘤治疗过程中，应定期检查肝功能，一旦发现肝功能异常或黄疸，立即停用有关药物。但肯定系肿瘤所致的肝功能异常，有效的化疗反可使之改善。肝功能异常时药物剂量的调整①蒽环类胆红素为25-50ummo/L或转氨酶升高不超过正常上限3倍时，药物剂量需要减少50%。当胆红素在50-80ummo/L或转氨酶超正常上限的3倍以上时，药物剂量应该是正常的25%-50%。当胆红素超过80ummo/L，则停用该药。②紫杉醇胆红素为50ummo/L或转氨酶超正常上限的3倍以上时，药物剂量调整到原来剂量的50%。当碱性磷酸酶超过正常上限的2.5倍或转氨酶超过正常的1.5倍时，应减少剂量25%。③长春新碱胆红素超过50ummo/L，则停用该药。肝功能异常时药物剂量的调整④环磷酰胺当胆红素在50-80ummo/L时，应减少剂量25%，胆红素超过80ummo/L，则停用该药⑤依托泊苷当胆红素在50-80ummo/L时，药物剂量调整到原来剂量的75%，胆红素超过80ummo/L，则停用该药。小结肝功能不全者慎用或减量使用抗肿瘤药物化疗期间定期查肝功能，包括AKP,γ-GT等酶学测定，需与转移性肝癌或肝浸润以及病毒性肝炎等鉴别短期内出现转氨酶升高多属一过性，停药后可迅速恢复。如能给予护肝药物，大多仍可继续接受治疗