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肿瘤化疗相关肝损伤恶性肿瘤的主要治疗方法手术放疗分子靶向治疗恶性肿瘤化疗其它肝功能不全出现在肿瘤治疗的每个环节手术放疗其它肝功能不全药物肿瘤化疗常见的不良反应化疗的不良反应指甲变形肝肾损伤黏膜炎胃肠道反应骨髓抑制皮疹色素沉着脱发听力衰退心肺毒性神经毒性出血性膀胱炎其他肿瘤治疗肝损伤影响肿瘤治疗及预后主要内容药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤13化疗药物肝损伤的相关因素药物性肝损伤药物性肝损害——药物或/及其代谢产物引起的肝损害（drug-in-ducedliverinjury，DILI）许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显示，美国药物性肝损伤占急性肝损伤的50%，是导致肝衰竭死亡的主要原因药物引起肝损伤的可能机制—药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用—机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或代谢异常（代谢特异质肝损害）药物性肝损伤的病理—肝细胞变性、坏死—肝内胆汁淤积—纤维化—肝血管病变药物性肝损伤肝脂肪变性肝窦阻塞综合征1687起药物性肝病的药品分类抗生素371(21.99%)解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)其它68(4.03%)主要内容药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤13化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素影响药物代谢药物毒性增加药物相互作用基础肝病年龄性别基因多态性肝脏代谢功能药物代谢相关因素之----药物相互作用药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长•联合化疗•支持治疗用药多：止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加•CYP4503A4与多种化疗代谢相关•多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP4503A4抑制剂•二者合用导致化疗药物毒性增加化疗药物代谢涉及的P450亚型•顺铂2E1，3A4•环鳞酰胺2B6，2C9，3A4•阿糖胞甘3A4•多西紫杉醇1B1，3A4，3A5•阿霉素2D6，3A4•足叶乙甙1A2，2E1，3A4，3A5•异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5•依立替康3A4，3A5•紫杉醇2C8，3A4，3A5•拓扑替康3A4•替尼泊苷3A4•长春碱3A4•长春新碱3A4•长春瑞宾3A4•药物吸收、分布、代谢、排泄均异常•中晚期肝病患者功能肝细胞减少•重型肝炎患者肝细胞所剩无几•致肝病因子影响药酶活性，酒精、自身免疫、病毒原发性肝病对化疗药物的影响药物代谢相关因素之----基础肝病(1)药物代谢相关因素之----基础肝病(2)病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加•肿瘤合并乙肝占10%以上•合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率35~65%•乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBVDNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml•活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭肝脏细胞色素P450-3A4药物•顺铂•阿霉素•紫杉醇•多西紫杉醇•长春新碱•长春瑞滨•伊立替康•足叶乙甙•阿糖胞苷•克拉红霉素•异环磷酰胺•环磷酰胺•小分子络氨酸激酶抑制剂…….感染HBV药物代谢缓慢药物浓度超出安全范围毒性增加抑制HBV感染对CYP4503A4酶活性影响的临床意义药物代谢相关因素之----年龄小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%5-氟尿嘧啶年龄是5-Fu毒性的独立危险因素柔红霉素动物实验：随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加药物代谢相关因素之----性别蒽环类药物•主要在肝脏代谢•对阿霉素和表阿霉素的清除率女性男性•应用蒽环类后心脏毒性发生率女性2倍于男性表阿霉素•女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降5氟尿嘧啶•女性用药毒性增加药物代谢相关因素之----基因多态性药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:155-164主要内容药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤13化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物相关肝损伤通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常与肝损伤相关的化疗药物（1）烷化剂•CTX•亚硝脲类•DTIC•替莫唑胺抗代谢类•MTX•氟尿嘧啶及衍生物•Ara-c•GEM与肝损伤相关的化疗药物（2）蒽环类•ADM•EPI•THP•DRN紫杉类•PTX•DTX长春碱类•VCR•VLB•NVB•VDS与肝损伤相关的化疗药物（3）拓扑异构酶抑制剂•CPT-11•TPT•OPT•VP-16•VM-26铂类•PDD•L-OHP•CBP•奈达铂其他•ASP•干扰素肝损伤相关的化疗药物高度可能ASPMTX(长期)Ara-cL-OHPCPT-11PTXDOCGEM蒽环类IFN（高剂量）高度可能BUSBCNUMTXCTXMMCAra-c（大剂量）偶致不可逆BUS(高剂量)DTICBCNU(高剂量)MTXAra-cMMC其他（个例）DTICVCR6-MP6-GTHUIFN（低剂量）CTX—肝脏毒性标准剂量•肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死•CTX肝损伤的可能机制：是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害联合用药CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加大剂量联合治疗方案中(预处理)VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率20~40%KingJH，Theoncologist,2001,6:162-176MTX--急性肝毒性•可逆性转氨酶升高，发生率14%•随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停药1月多能恢复•大剂量化疗：–转氨酶升高可达40倍–可伴高胆红素血症–偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤MTX--慢性肝毒性长期大剂量应用MTX肝纤维化肝硬化MTX--慢性肝毒性•MTX致肝硬化的病理表现：从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质•与单次用药剂量的关系：每周用药1次，剂量超过20mg，肝硬化发生率明显增加•与用药累积剂量的关系（20mg,weekly)累积剂量1.5g3-4.5g5.6g纤维化发生率0%2.6%8.2%导致MTX肝毒性增加的药物•影响MTX经肾脏排泄，导致其毒性增加–氨基甙类抗生素–环孢素–青霉素，头孢类，磺胺–水杨酸类–乙醇•脱氧氟尿苷(FUDR)–肝动脉灌注后可引起肝脏损害,发生率约为40%左右–表现为血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高•卡培他滨–高胆红素血症，肝酶异常其他抗代谢药物•伊立替康–25％－50％的患者可出现脂肪变性或脂肪肝–如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率•奥沙利铂–60％－80％的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张综合症常见引起肝损伤的化疗药物结肠癌肝转移术前化疗相关肝损害的研究Chemo-blueLiver(化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏)CourtesyofProfessorGillesMentha,UniversityofGeneva奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症导致围手术期出血增加伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝VautheyJ-N,etal.JClinOncol2006;24:2065–2072.脂肪肝增加了术后的肝衰竭及90天内的死亡率分子靶向药物的肝毒性—利妥昔单抗利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）•单药应用可有轻微的肝酶上升利妥昔单抗对HBV的影响•用药后可能导致乙肝病毒再激活！！–2001,Dervite等报道了1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活，这是首次揭示HBV再激活与rituximab的关系–陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道–2004.10美国FDA报告rituximab与爆发性肝炎的关系，向全球发出用药警告。–2009，NCCNNHL指南重要更新利妥昔单抗和病毒再激活分子靶向药物的肝毒性小分子酪氨酸激酶抑制剂•吉非替尼•厄洛替尼•伊马替尼•拉帕替尼•索拉菲尼•舒尼替尼CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物）可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性分子靶向药物的肝毒性——Imatinib•大多为轻度异常–ALT/AST升高发生率1-5%•严重肝毒性（临床试验数据）–3-4度转氨酶升高发生率1-5.1%–3-4度胆红素升高发生率0.4-3.5%•已经有数例因严重肝损伤死亡的病例报告RidruejoF,etal.WorldJGastroenterol2007,13(48):6608-6611IkutaK,etal.IJH,2005,82:343-346Imatinib-肝损伤的病理表现OhyashikiK,etal.Leukemia,2002,16,2160–2161.化疗药物相关性肝损伤—临床表现(1)一般表现为血清转氨酶和胆红质的暂时升高重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄疸等表现，还可有血清直接和间接胆红素增高，表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性化疗药物相关性肝损伤—临床表现(2)VOD(肝静脉阻塞综合征)•化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死•高剂量化疗时可能出现此并发症•典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有疼痛的肝肿大及肝性脑病•JohnsHopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位化疗相关肝损伤的诊断•应用化疗药物后出现的肝损伤症状•血清转氨酶、碱性磷酸酶等异常，胆红素升高•肝炎标志物阴性，或用药前肝功能正常，用药后出现异常且排除其他病因•再次化疗时重复出现•肝活检有瘀胆或肝细胞损害的病理改变需与肝转移、病毒性肝炎及其它药物所致的肝功能异常相鉴别化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE)不良反应1级2级3级4级胆红素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化疗相关性肝损害的预防—化疗前化疗前•了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗肝功能达到以下标准才可考虑化疗•血清胆红素≤1.5×正常值上限（N）•AKP、AST和ALT≤2.5×N（无肝转移),但若有肝转移，AKP、AST和/或ALT≤5×N化疗相关性肝损害的预防—化疗期及以后化疗期间•密切监测肝功能•注意合并用药对肝脏的影响•合并肝炎者，监测病毒载量，必要时拉米夫定治疗•对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物•出现肝损害应给予积极保肝治疗化疗后随访监测化疗相关肝损伤后的化疗策略出现≥2级的肝毒性时暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的75%如第二次出现≥2级的肝毒性，则暂停用药，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药剂量至原剂量的50%•如第三次出现≥2级的肝毒性，则考虑停用此化疗药肿瘤