嗜血细胞综合征

SIRS/SEPSIS与噬血细胞综合征儿科邓辉关键词：脓毒症噬血细胞综合征全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS）临床损伤性疾病（包括感染或非感染）因素导致的全身性炎症反应，而脓毒症（sepsin）是其中因感染或有高度可疑感染时引起一种极端情况。感染病原体包括细菌、真菌、寄生虫和病毒等，其临床表现一般认为是机体过度炎症反应或炎症失控所致，并不是细菌或毒素直接作用的结果。即细菌和毒素仅起到触发脓毒症的作用，病情发展与否及轻重程度完全取决于机体的反应性。由于病情凶险、病死率高、治疗费用高昂且发生率不断增高，脓毒症及相关诊治问题已成为儿童急诊医学关注的重心，该症进一步发展可导致严重脓毒症（severesepsis,SEPSIS，伴有心血管功能障碍、急性呼吸窘迫、两个或两个以上心肺外的器官功能障碍）、脓毒性休克和多器官功能障碍综合征（Multi-organdysfunction,MODS），是儿科重症监护病房（PICU）中患儿死亡的常见原因之一。噬血细胞综合征，（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）简称是一种由多种遗传背景、多种病因刺激致抗原呈递细胞（巨噬血细胞、组织细胞）及CD8+T细胞长期及过度活化、细胞因子“风暴”的免病性炎症过程。有CD163（血红蛋白清道夫受体）介导的噬血现象，以活化的巨噬细胞及组织细胞为标志。临床特点是持续高热，伴肝脾、淋巴结肿大，全血细胞减少，严重的肝脏损害，播散性血管内凝血及神经系统受累。HLH的临床表现没有特异性。儿科临床已发现HLH和SIRS/SEPSIS的临床表现相似，如发热、贫血、血小板减少症、低纤维蛋白原血症、高甘油三酯血症在SEPSIS和HIL中都存在。很多HLH患者病情进展为MODS，这在SEPSIS患者也可见到，因此HLH常被漏诊或误诊为SEPSIS。由于HLH病情进展快、死亡率高，早期正期诊断、立即合理化疗对于挽救病人生命至关重要。另一方面，很多SIRS/SEPSIS病人也符合目前HLH的临床诊断标准，面临接受化疗的风险，那样将进一步抑制病人的免病系统，使现存的感染恶化甚至导致机会性感染。HLH与SIRS/SEPSIS的临床特点比较HLH不是独立的疾病，而是高炎性反应导致的无法控制的无效免疫反应，是一个有相同临床表现和实验室结果的临床综合征。2005年美国血液病协会HLH组织根据不同类型HLH的共性和特异性本质，把HLH分为原发性和继发性两大类。原发性与基因缺陷有关，但很多原发HLH的发生也可由急性感染诱发；继发性HLH与感染、恶性肿瘤、自身免疫性或代谢性疾病有关，感染是继发性HLH的常见原因。HLH通常表现为持续不能解释的发热，白细胞减少，肝功能异常，肝脾肿大，低纤维蛋白原血症和/或高甘油三酯血症，骨髓、脾、淋巴结可见噬血细胞现象。儿童患者可以表现为急性暴发性起病或缓慢隐袭性发病目前HLH-2004诊断标准虽被作为一个金标准而广泛应用，但其中很多诊断指标不是特异性的，临床操作性较差并存在争议。PICU中许多SIRS／MODS患者也符合此标准，而不少HLH病例却被漏诊或误诊为SEPSIS。下面我们探讨一下2004—HLH的诊断标准：满足A或B即可诊断A发现HLH相关的分子遗传学异常者，结合临床可诊断FHL：如PRFI、UNCl3D、STX11、STXBP2等基因突变B下面诊断标准中8条符合5条①发热：持续时间≥7天，最高体温≥38.5℃②脾大：肋下≥3cm③血细胞减少（外周血3系中大于或等于2系减少）血红蛋白＜90g/L（小于4周的婴儿血红蛋白＜100g/L）血小板＜100×109／L中性粒细胞＜1.0×109／L④高甘油三酯和/或低纤维蛋白原血症-空腹甘油三酯≥3.0mmI/L（或≥265mg/dL）-纤维蛋白原＜1.5g/dL⑤骨髓、脾或淋巴结有噬血现象，且没有恶性肿瘤的证据⑥NK细胞活性降低或完全缺失⑦铁蛋白≥500ug/L⑧可溶性CD25（即IL-2受体）≥2400U/mL发热、脾大、血细胞减少是HLH的主要临床特征、其中发热、脾大见于3/4的病人，血两系减少见于1/2的病人。临床出现这些表现应马上想到诊断HLH的可能，尤其是对于经积极抗生素治疗后仍发热、病情迅速恶化的患者。临床诊断HLH需足5条标准，HLH发病初期可能不够5条标准，而符合5条标准的也不一定是HLH。因而诊HLH需综合分析临床特征，不把HLH当作一个特殊的少见的诊断，而是作为高炎性反应综合征的一种特殊类型或终末阶段。高炎性反应导致组织损伤，因而有人建议[9]诊断标准中加入免疫病理标准，免疫病理证据包括肝损害、凝血病、血细胞减少、出血、中枢神经系统异常、进行性呼吸衰竭和肾衰竭等。肝是最容易受损的器官，诊断HLH至少应包括转氨酶升高。因此ICU中对所有特发性肝衰竭患者应考虑HLH的诊断[9]。神经系统症状和体征见于30％的病例。包括共济失调、激惹、颅神经瘫痪、抽搐及其它脑病表现等。脑脊液显示中度细胞数升高和蛋白升高。其它临床特征还包括高结合胆红素血症、低蛋白血症、低钠血症、D—二聚体升高、皮疹、淋巴结病和水肿等。其它持续消耗的证据，如输血效果差，可以帮助鉴别HLH导致的血细胞减少与其它原因导致的血细胞减少。骨髓和外周血涂片：仔细分辨淋巴细胞和单核—巨噬细胞形态有助于鉴别诊断[10]。研究发现50％的儿童HLH患者有成熟大颗粒淋巴细胞增殖，15.4％HLH有幼单核细胞增殖。检测外周血单核细胞扩增的特异性表面标志，如CD3+HLA-DR+，CD3-CD56+，CD4LOW（H2,24,44），也有助于HLH的诊断和分型[1]。可溶性CDl63(血红蛋白—触珠蛋白复合物受体)：在HLH患者明显高于感染、自身免疫性疾病和癌症患者[12]，对于诊断HLH和监测HLH的活动度有价值。细胞因子水平：HLH的特征为高细胞因子血症。这种高细胞因子血症导致了HlL的基本病理生理改变。检测细胞因子的类型和程度将有助于鉴别HLH和评估危险因素[13]。由于HLH病情进展快、死亡率高，早期正确诊断、立即合理化疗对于挽救病人生命至关重要，而严格遵循HLH-2004诊断标准可能会延误治疗，丧失抢救时机。就我们的临床体会，以下几点对诊断可能有帮助：（1）提示脓毒症可能性大的临床指征①有明确局部感染性病灶如肺炎、皮肤脓肿等表现；②早期出现休克表现；③中毒症状相对较重，容易出现心脏、肾脏、胃肠受累；④合理抗生素治疗后病情可趋于稳定或好转；⑤DIC往往是终末期表现，存在DIC时几乎均有多器官功能受累；⑥血脂升高相对较少而血糖升高常见；⑦脾肿大不显著或脾质地相对较软；⑧肝功能受损近似于黄疸型肝炎或肝功能衰竭。（2）提示HLH可能性大的临床指征①通常缺乏明确的局部感染病灶；②几乎均有肝酶升高而黄疸相对较轻；③中毒症状相对较轻，早期心肾、胃肠受累少见；④早期出现DIC表现，出血相对较重而实质器官功能受损相对较轻；⑤脾脏轻中度增大且质地中等以上硬度；⑥较长时间抗生素使用无效，采用免疫抑制剂可迅速控制症状；⑦较早出现高脂血症、低纤维蛋白血症、高铁蛋白血症，血糖升高少见；⑧发生休克相对较少；⑨如已明确HLH诊断发生中枢神经系统受累时几乎可明确为FHL；⑩有明确EB病毒感染或肿瘤、自身免疫性疾病证据。因此，对临床表现为SIRS/SEPSIS的患者，如有发热、实验室结果显示高炎性反应、凝血病和血小板减少等临床表现，或经积极抗生素治疗后病情仍进行性加重的儿童，临床医生就要及早考虑HLH的诊断并予以相应处理，这样可以尽量避免不可逆的损伤和死亡。对于血象两系或三系减少、铁蛋白上升显著、骨髓细胞学检查发现组织细胞噬血现象并高度怀疑HLH诊断时就应开始HLH治疗，以免延误抢救时机。谢谢大家！