药物化学-计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计原理与方法计算机辅助药物设计•Computer-aideddrugdesign，CADD•就是利用计算机的快速计算功能、全方位的逻辑判断功能、一目了然的图形显示功能，将量子化学、分子力学、药物化学、生命科学、计算机图形学和信息科学等学科交叉融合，从药物分子的作用机制入手进行药物设计•受体（receptor）是生物体的细胞膜上或细胞内的特异性大分子•药物小分子称为配体（ligand）•药物在产生药理作用时，配体首先要分布到受体部位，并与受体结合NSHHOCOOHNHHOTry105Lys+234:N+PenG:lactamPro167Ser70:OG(below)Ser70:HNPenG:C=OAla237:HNPenG:COO-Thr216Asn170计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计•受体与配体结合部位（bindingsite）是计算机辅助药物设计的重点研究问题，一般只涉及受体中的几个氨基酸残基•计算机辅助药物设计就是利用计算机技术研究发现能够与靶酶或受体结合的新的配体合理药物设计药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），相结合产生分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗5研究内容研究小分子和大分子的立体空间和化学结合作用早期的研究者用示意图和各种分子模型直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间和化学结合作用6二氢叶酸还原酶的分子模型（1）小棍模型7二氢叶酸还原酶的分子模型（2）CPK模型8二氢叶酸还原酶的分子模型（3）显示肽主链的模型9计算机辅助分子造型术的优越性在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型利用多年来计算化学（CalculationalChemistry）的成果在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用使用Chem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置得到蛋白质分子的三维结构的模型10计算机辅助分子造型术的优越性在屏幕上随心所欲地移动分子围绕假定的轴旋转翻转并移向某个部位可使特定的键转动可以计算分子的性质两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等11屏幕上随意处理利用图示化的技术，化学家可在显示器屏幕上随意剪裁连接建造组合分子使之适应所作用的大分子如：受体、酶和DNA12小分子和大分子结合的示意图NSHHOCOOHNHHOTry105Lys+234:N+PenG:lactamPro167Ser70:OG(below)Ser70:HNPenG:C=OAla237:HNPenG:COO-Thr216Asn17013计算机辅助药物设计•直接药物设计（directdrugdesign）•靶点或受体的三维结构已知•间接药物设计（indirectdrugdesign）•受体三维结构未知直接药物设计全新药物设计基于靶点结构的三维结构搜寻模板定位法原则生长法分子碎片法动力学算法间接药物设计3D－QSAR药效基团模型的建立基于药效几天模型的三维结构搜寻假想受点点阵（HASL）分子形状分析(MSA）比较分子场分析法（CoMFA）活性类似物法(AAA)药效基团模型法距离几何法（DG）等一、直接药物设计几个概念直接药物设计（directdrugdesign）首先从与生物活性有关靶点比如受体入手，阐明靶点的功能、三维结构、内源性配基或天然底物的化学结构特征，以计算机辅助展示这些物质的受点，然后用各种方法得到选择性作用于该部位的配基分子。但知道受体的三维结构并不意味着就知道配基与受体作用的受点是基于受体蛋白与小分子配基的互补结合，包括空间互补及疏水作用、离子键、氢键、电荷转移等作用常用活性部位分析法(activesiteanalysis,ASA)来分析配基分子中的原子或基团与受体作用的活性部位它用一些简单的分子或碎片作为探针来探测配基分子活性部位可能的结合位置。典型软件GRID（MolecularDiscoveryLtd.）•受点的确定GRID简介GRID将受体的活性部位划分为有规则的网格，把探针逐个置于每个网格点上，应用力场分析方法，计算探针原子(或基团)与已知三维结构的蛋白质分子表面之间的相互作用能，得出一系列能量值，负的能量值代表着探针与蛋白分子间的作用区域；根据探针的不同，可确定作用是属哪一类型；确定了受体的受点，按照空间互补作用和静电互补作用相互关系，可以用来设计配基分子。配基分子的设计方法：基于靶点结构的三维结构搜寻全新药物设计（一）三维结构搜寻理论依据受体的分子识别理论，即受体对配基的分子识别是配基的某些部位与受体的受点在性质上呈某种互补性，包括基团配置、电性、疏水性和空间排列。三维结构搜寻（three－dimensionalstructuresearching）又称数据库搜寻法或数据库算法，是利用计算机人工智能的模式识别技术，把三维结构数据库中的小分子数据逐一地与搜寻标准（即提问结构）进行匹配计算，寻找符合特定性质和三维结构形状的命中结构（hits），从而发现合适的药物分子。基于靶点结构的三维搜寻设计新药的要点药物作用的专一性取决于它只能选择性地作用于靶点影响药物作用专一性和选择性的因素有药物和靶点分子的理化性质，研究药物－受体复合物能揭示药物与靶点结合时精细的和复杂的分子间相互作用探究这些分子间相互作用、并预测一个搜寻命中的药物如何模仿天然配基对接于受体受点是基于靶点结构的三维搜寻设计新药的要点。对接（docking）定义：是指受体和配基之间通过能量匹配和空间匹配而姓扈识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程对接常用于研究药物和受体相互作用的模型，特别适用于受体的作用机制、空间配置等研究得较清楚的方面。对接可以手工进行，也可用软件自动完成对接是三维结构搜寻的基础手工对接：是根据操作者的经验，在计算机上通过显示的图像从不同方向作受体和药物的分子对接，然后经能量优化，得到复合物的结构自动对接一般过程：先在受体找出空穴，定出表面，再将配基置于空穴，根据受体受点与药物的性质和形状的互补性，调整受体受点或药物的构象，计算对接时各各取向的受体－药物相互作用能量，进行分子动力学模拟，求得复合物的全局最优结合构象，即得到最佳的对接1、通过三维结构搜寻，有望寻找到与受体受点性质和形状互补的、与已知活性化合物类似的配基，也有可能寻找到与已知活性分子结构炯然不同的新的结构类型——三维搜寻为设计新型先导化合物提供了又一种方法三维结构搜寻的特点2、三维结构搜寻方法可以在实验药理筛选之前为数据库中的分子作生物活性的可能性预报，这其实是进行计算机辅助药物筛选（computer－aidedscreening）计算机辅助药物筛选也称虚拟筛选（virtualscreening）——它以酶、受体等生物大分子三维图像代替生物样品，以数据库化合物结构代替化合物样品，以对接代替药理体外筛选(screeninginvitro),计算机辅助药物筛选又可称为计算机筛选（screeninginsilico）计算机试验筛选选出有效的化合物结构，再用药物体外试验筛选，可大大减少合成化合物的数量，提高药物筛选命中率三维结构搜寻的特点3、三维搜寻得到的化合物都是已知的，比如FCD-3D（FineChemicalsDirectory－3D，三维精细化学品录），数据库中的每个化合物都是商品，从而可不必在实验室合成，直接购得进入生物测试阶段，缩短了药物开发的时间，提高了效率。三维结构搜寻的特点三维结构搜寻的缺点不能很好地对形状合适的分子进行结构、性质的调整和改造，使之完全与受体相匹配。因此常在此基础上对基于生物活性的命中结构进行结构优化直接和间接药物设计的三维结构搜寻方法示意图三维结构搜寻的基本要素：三维结构数据库搜寻标准搜寻方法基于靶点结构的三维结构搜寻（直接药物设计）和基于药学基团模型的三维结构搜寻（间接药物设计）所用的三维结构搜寻方法是大致相同的。三维化学结构数据库三维化学结构数据库中三维活性信息来源于试验测定数据和理论计算数据；实验测定方法包括X射线晶体学和NMR等常用的晶体结构数据库小分子的剑桥结构数据库（CSD）和大分子的美国布鲁克海文国家实验室蛋白质数据库(PDB）理论计算数据通过量子力学、分子力学、分子动力学等计算技术来研究分子的三维结构和优势构象一些商品化软件结构转换程序CONCORD（美国Pearlman等人开发）可迅速地将二维结构表达式自动转换为低能构象式，通过CONCORD转换，得到FCD-3D等三维结构数据库其他结构转换软件WIZARD/COBRA、Flexibase、Poling、CORINA、Chem-X、MOLGEO、AIBA和MIMUMBA等搜寻标准进行三维搜寻必须要有合理的搜寻标准（searchingcriteria）搜寻标准，也就是询问条件或提问结构（query），它是用与受体受点相互作用的药效基团单元的结构特征及它们之间的空间关系说明所组成的三维结构询问条件提出的两种方法受体结构已知，可直接根据受体受点的性质和形状反推出互补性配基的特征结构及空间构象（药效基团模式图），以此来定义搜寻配基的询问条件；受体结构未知，可根据一组活性配基的药效基团模式图或3D－QSAR分析，定义出询问条件询问条件常采用三点药效基团，也采用四点药效基团，甚至五点药效基团点数的选择首先处决与初步QSAR研究，观察药效基团主要有哪些作用点通常将不重要的作用点除去，以避免因点数太多而引起的计算量剧增以及条件过于苛刻而漏筛。药效基团连接图HIV－1整合酶抑制剂的四点药效基团模型血管紧张速转化酶抑制剂药效基团例：询问条件的构成三维结构搜寻的搜寻算法搜寻过程是一个连续的多步骤的过程，一般包括初筛、几何搜寻和柔性构象搜寻3个步骤。搜寻软件：1997年第一个三维结构搜寻软件MOLPAT问世；现有的一些程序软件：SOLON，CAVEAT，MACCS-3D，DOCK，Sybyl/Docking，Autodock，FlexX,FlexiDock，3DSEARCH，ALADDIN，ISIS/BASE，Chem-X，SYBYL－3DBUnity和Catalyst搜寻方式分类：三维几何搜寻三维相似性搜寻柔性构象搜寻大分子三维结构搜寻（1）三维几何搜寻就是按分子的询问条件即三维几何特征进行三维结构搜寻先用简单的询问条件对数据库结构进行预筛选，筛去大部分（95％以上），不满足三维限制条件的化合物，对初筛合格的分子再用三维几何限制条件来逐条验证是否符合必需的三维几何特征，搜寻到所需要的分子。（2）三维相似性搜寻分子相似性（molecularsimilarity）是比较一个分子与另一个分子相似性程度的定量尺度，其值以相似性指数表示。三维相似性搜寻（three－dimensionalsimilartysearch），用户指定一个化合物作为询问条件，搜寻与其结构相似的分子，得到按与询问条件相似性递减顺序排列的一系列结构。特点：这个过程比常规的三维结构搜寻的限制要少，分子并不需要与受体受点相匹配，只要相似即可，结构相似的分子往往能具有相似的活性特征（3）柔性构象搜寻由于受体是柔性的大分子，它可通过自身的构象变化，开启或关闭与其他分子结合的受点，从而控制机体内的生物反应受体与配基的结合常伴有构象变化，即所谓的诱导契合。柔性配基在与受体结合时也会发生构象的改变，这样就必须使用柔性询问条件柔性询问条件比刚性询问条件复杂数据库中的三维结构只储存了一个固体状态的（X射线晶体学数据）或者日夜状态的（NMR数据）低能构象而低能构象与受体结合构象往往并不一致每个结构在数据库的三维结构搜寻只能检出许许多多的构象式的一种，而这种构象式并不一定就是药效构象因此只有作柔性对接，即考虑到分子