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此项目由施维雅(天津)制药有限公司继续医学教育基金支持1.在循证医学研究基础上进一步完善强化降压治疗　　迄今为止已有多个针对糖尿病人群的高血压治疗研究，或高血压人群干预治疗中糖尿病亚组分析报告的发表，结果提示[2]：(1)所有心血管事件的发生，包括心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、脑卒中、总死亡和心血管死亡，都能从降压治疗中获得益处(表1)。(2)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)和利尿剂都有研究证明可用于糖尿病患者的降血压治疗。(3)多个研究证明了ACEI还具有降压作用以外的疗效(CAPPP，ABCD，FACET)，即对心血管、肾脏的保护作用。(4)通过强化降压治疗进一步降低血压水平，能够获得更好的血管保护效应。但是用发展眼光看，人们希望在上述研究基础上进一步验证以下问题：(1)英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[3]研究发现强化降糖虽然能够降低糖尿病微血管病变的发生，但却不能有效地阻止大血管病变的进展，在有效降压的基础上才可以减少心血管事件的发生。目前国内外高血压指南都要求糖尿病患者的血压目标应130/80mmHg，如在UKPDS所达到的收缩压145mmHg基础上进一步降压治疗能否额外获益？(2)来自HOT、ABCD、ABCD-2等研究发现糖尿病亚组患者血压与血管疾病风险的相关性在一个很宽的血压范围内持续存在，对于正常血压的糖尿病患者降压也将获益，提示不能忽略那些虽然没有合并“典型”高血压，而事实上血压水平仍是其血管并发症发生的重要决定因素的糖尿病患者。由于先前一些研究多为亚组分析，病例数量不够充分(例如HOT研究n=502；ABCD研究n=479；ABCD-2研究n=129等)，统计量较小，不能据此得出循证医学证据。因此一个大的样本量研究将有助于了解强化降压是否可以在“正常血压”的糖尿病患者中进行？降压治疗的启动水平是多少？对于有高血压和无高血压的患者，会带来相似的益处吗？(3)对于糖尿病患者，在其他心血管疾病预防治疗的基础上，进一步降压治疗，包括使用ACEI类药物，是否能进一步获益？这些问题均需要强有力的循证医学证据的佐证。　　强化降压和降糖的糖尿病心血管保护行动　　　　　　　——ADVANCE研究的意义ADVANCE中国区协作组＊21世纪，2型糖尿病已成为全球范围内严重威胁人类健康的流行性疾病之一，其增长趋势迅猛，甚至连青少年群体也未能幸免。血管疾病是2型糖尿病最危险的并发症，其中微血管病变可以引起肾脏、视网膜以及神经病变，而大血管病变主要包括冠心病、脑卒中以及下肢血管病变等。约50%～80%的糖尿病患者死于心血管并发症，这其中以急性冠脉事件如不稳定性心绞痛、心肌梗死和脑卒中对生命的威胁最为严重。因此积极治疗糖尿病，控制和消除各种影响血管系统的危险因素，对阻止血管疾病的发生和发展是十分重要的。高血压在2型糖尿病患者中普遍存在，它可以发生在血糖正常、糖尿病前期或糖尿病任何阶段，这是因为二者可能存在着共同的发病机制——胰岛素抵抗。高血压加速和加重了糖尿病血管并发症的发生和发展，事实上血压水平同血管疾病之间的关系具有连续性，即使血压不高，这种相关性也依然存在。降压治疗可以降低血管疾病的风险是不容置疑的，但对于血压正常的糖尿病患者来说，降压治疗能否获得相似的益处？与此同时，对2型糖尿病患者强化控制血糖看到了微血管病变风险的降低，但对于心血管并发症的影响尚不清楚。正是在这种背景下，2000年，由悉尼大学国际健康研究所及施维雅国际研究所共同发起了ADVANCE(ActioninDiabetesandVasculardisease:PreterAxandDiamicroNMRControlledEvaluation)研究。在2007年ESC年会上公布了ADVANCE研究降压组结果，其全文发表于2007年9月的《Lancet》[1]，杂志立即在全世界引起极大关注和反响。本文将就ADVANCE研究的背景、研究目的、研究设计、降压组结果、降糖组结果展望，以及ADVANCE研究的意义进行阐述，希望能进一步深化2型糖尿病患者强化降压与强化降糖治疗对心血管的保护意义。一、ADVANCE研究设计的背景注：＊ADVANCE中国区协作组主要负责人　　刘力生教授：ADVANCE研究全球指导委员会委员、　　　　　　　　中国牵头人　　潘长玉教授：ADVANCE研究全球管理委员会成员、　　　　　　　　中国合作牵头人　【国家级\中华医学会继续医学教育项目】此项目由施维雅(天津)制药有限公司继续医学教育基金支持【国家级\中华医学会继续医学教育项目】组相比，在预设的联合终点方面，未见差异。多数专家分析认为入选对象属于已具备大血管病变的高危患者，因此很难看到阳性结果。另外联合终点如包括血管重建术将参杂一些主观意向因素，干扰了研究结果的评判。应该看到，UKPDS研究的血糖控制标准(HbA1c7%)无法和目前多数指南要求HbA1c6.5%水平相比。由此，人们期待着能有一个具备大样本量、足够长的干预时间的大型临床试验就此进行探讨，以获得强有力的循证医学方面HbA1c6.5%水平的支持证据，确认强化血糖控制对糖尿病患者大血管事件的意义。3.控制糖尿病多重心血管危险因素的研究是值得期待的来自UKPDS等前瞻性研究结果表明预防糖尿病大血管并发症应注意多重危险因素的干预，包括糖、脂代谢紊乱、高血压、中心性肥胖等。目前医学界对此已达成共识。在UKPDS的研究中他汀类药物使用很少，ABCD、Syst-Eur、Syst-China、FACET等研究均为控制血压的单因素研究，在HOPE研究中有关心血管及肾脏的预后研究采用亚组分析的方式(Micro-HOPE研究)。2.在循证医学研究基础上进一步完善强化降糖治疗高血糖是糖尿病最基本的病生化特征，在糖尿病血管疾病发生环节中其扮演着中心角色。继DCCT研究在1型糖尿病患者中干预高血糖成功减少微血管病变发生的研究结果之后，UKPDS研究在2型糖尿病患者中获得了类似的结论，但也遗憾地发现控制血糖并没有显著地减少大血管并发症的发生。最近公布的一些研究结果也未能在这一问题上有更大的突破。例如英国圣乔治医院临床血管研究科Dormandy教授等进行了一项前瞻性随机对照研究(PROactive研究)[4]，观察吡格列酮能否降低2型糖尿病高危患者心血管事件的致残率和病死率。5,238例有大血管病变证据的糖尿病患者被纳入研究，除服用降糖药和其他药物外，患者被随机分组接受口服吡格列酮(n=2,605，l5～45mg)或安慰剂(n=2,633)治疗。结果表明，吡格列酮组有514例，安慰剂组有572例患者发生主要联合终点[所有原因导致的死亡、非致死性心肌梗死(包括无症状心肌梗死)、卒中、急性冠状动脉综合征、冠状动脉或下肢动脉的血管重建术以及截肢手术]中的至少1次事件(HR：0.90，95％CI0.80～1.02，P=0.095)。提示阳性药物组和安慰剂表1近年报告的糖尿病人群的高血压干预试验此项目由施维雅(天津)制药有限公司继续医学教育基金支持丹麦Steno糖尿病中心进行的Steno－2研究[5]是一个多因素强化达标治疗2型糖尿病的研究，历时7.8年，于2003年公布了研究结果。该研究将160例伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者随机分到两组，80例在全科医生指导下进行常规治疗，80例采用该中心的强化治疗方案(包括血脂、血压、血糖等多因素控制)，其初级终点为大血管病变，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、冠脉搭桥术、非致死性中风、血管重建和截肢；次级终点为微血管病变(糖尿病肾病、视网膜病变、自主神经病变)。研究结果显示与常规治疗组相比，强化治疗组心血管事件和微血管事件发生的危险下降了53%。虽然该研究样本量不大，但观察时间长，其研究结果已具有统计学意义，证实了全面控制糖尿病给患者带来的益处。在Steno-2研究结束时强化治疗组的控制情况为HbA1c7.9%，血压131/73mmHg，这就为下一步研究留下了很大的空间，如果一个大样本量研究将HbA1c控制在≤6.5%，血压控制在更正常的水平能否获得更大的心血管保护益处？这将是值得人们期待的。4.ADVANCE研究中选择百普乐强化降压的合理性百普乐(Preterax)为培哚普利(雅施达,2mg)/吲达帕胺(纳催离缓释片,0.625mg)低剂量复方制剂。其降压效果显著且耐受性好，并具有大血管和微血管器官保护的众多研究证据。4.1显著的降压效果STRATHE研究[6]比较了3种起始降压治疗策略，即固定低剂量复方制剂百普乐治疗、单药序贯治疗(阿替洛尔、氯沙坦和氨氯地平)及阶梯治疗(缬沙坦逐渐加量并加用氢氯噻嗪)的疗效。结果显示百普乐组血压正常率(62%)显著高于单药序贯治疗组(49%)和阶梯治疗组(47%)；收缩压平均下降幅度在百普乐组为26.2mmHg，单药序贯治疗组为22.6mmHg，阶梯治疗组为21.5mmHg；提示百普乐治疗对降低收缩压和维持正常血压具有明显优势。PARADIS研究结果显示，在2型糖尿病合并高血压(脉压差60mmHg)的患者中，百普乐在降低收缩压的同时，脉压差也显著降低(P0.05)。4.2靶器官保护作用荟萃PARADIS研究、REASON研究、PICXEL研究、PETSCAN研究以及PREMIER研究等多项研究结果显示百普乐在保护靶器官方面具有以下良好效应：(1)减轻大动脉僵硬度，降低中心动脉压；(2)减轻左心室肥厚，降低左室容积指数；(3)改善冠状动脉灌注，使冠状动脉血流储备明显增加；(4)降低尿白蛋白排泄率。　4.3降低心血管事件在PREMIER研究中5,481例合并高血压和白蛋白尿的2型糖尿病患者随机接受12个月的百普乐或依那普利治疗。结果显示百普乐组在降低血压和尿白蛋白排泄率方面的效果明显好于依那普利组，心血管事件(脑卒中、心肌梗死和心力衰竭等)发生率也显著低于依那普利组(2.5%Vs6.3%，P=0.04)。在PARADIS研究中，看到了百普乐通过降低血压，减少脉压差，降低心血管事件发生率34%。4.4以雅施达为基础的固定复方制剂百普乐已被许多研究证明降压的有效性一种理想的固定剂量复方制剂应符合下列标准：(1)采用低剂量、不同降压机制且作用互补的药物进行组合；(2)复方制剂降压效果应始终强于单独应用其中一种药物；(3)联合应用2种药物时，药物不良反应应该降低，至少不应该增加；(4)为了简化治疗方法，提高服药依从性，联合治疗应每天只需服用药物一次。　毫无疑问，含有2mg培哚普利(雅施达)/0.625mg吲达帕胺(纳催离缓释片)的固定低剂量复方制剂——百普乐完全能够满足以上要求。由于有效控制2型糖尿病患者的高血压常常需要联合用药，欧洲高血压学会和心脏病学会(ESH／ESC)、英国临床优化研究所(NICE)、英国国家慢性病协作中心以及英国高血压学会(BHS)将其作为高血压的一线治疗选择。美国JNC7、中国高血压治疗指南也推荐其作为一线用药。5.ADVANCE研究选择达美康(格列齐特)缓释片强化降糖基础用药的合理性国际糖尿病联盟(IDF)颁布的《2型糖尿病全球指南》推荐当HbA1C超过6.5％并出现以下情况时：非超重患者；存在肾功能障碍；存在使用二甲双胍的禁忌证或不能耐受二甲双胍；存在心力衰竭，磺脲类药物可以作为一线用药。另外，IDF建议在2型糖尿病后期阶段，磺脲类药物可以同二甲双胍、格列酮类或胰岛素联合应用。同时，由于2型糖尿病患者通常用药较多，为避免多种药物间协同性方面存在问题，长效磺脲类药物是较好的选择，这其中具有降糖和血管保护双重作用机制的达美康缓释片受到瞩目。5.1达美康缓释片降糖特性——24小时持久控制血糖　　【国家级\中华医学会继续医学教育项目】此项目由施维雅(天津)制药有限公司继续医学教育基金支持　　达美康缓释片的构成是以短效格列齐特为主药加上辅料磷酸氢二钠、亲水性聚纤维素原为佐剂，包装成颗粒后压制成缓释型片剂。口服后，药物一旦与消化液接触，其亲水性纤维素原聚合体可迅速膨润成凝胶，使格列齐特缓慢释放，经