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GMP改造项目管理思路分享2012年10月12日内容项目的有效组织及预算和时间的控制项目实施和验证策略关于加强《药品生产质量管理规范（2010年修订）》实施工作的通知国食药监安[2012]8号2013年12月31日后没有通过认证的血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品以及在2015年12月31日后未能通过认证的其他药品生产企业（车间），必须按照国食药监安〔2011〕101号文件要求停止生产。GMP整改项目面临哪些挑战？要求大幅提高–理解工艺操作时间非常紧迫投资预算受限现有系统的改造项目的有效组织及预算和时间的控制沟通的重要性项目特点项目过程项目周期时间节省过程中的风险控制控制时间项目进程表人员如何组织D,项目指导委员会项目组项目经理A指导项目进度和预算的管控，重大事项的决策负责项目驱动，对项目的结果负责项目组成员工艺设备验证施工/管理安全顾问R项目实施C,I提供技术和法规方面的咨询和建议D,IAR管理如何实施项目指导委员会会议•项目进度•预算批准•计划变更•风险回避•工程/EHS•验证•工艺/QA•GMP认证项目组会议•进度更新•风险分析•下一步计划•主要事项汇总项目水平决策实施公司水平确保项目进度和结果符合预期，接收汇报并进行决策采取行动提供解决方案，确保技术目标的达成指导委员会会议项目指导委员会会议纲要目的和目标:决策和信息分享会议成员和分工目的:1.评估和批准时间表和预算进度2.批准新的费用支出计划3.评估项目风险，批准变更计划4.评估和批准主要解决方案5.上一次会议行动方案的跟进目标•形成会议纪要包括决策和行动计划•更新项目进度表•报告执行委员会主席:成员:指导委员会成员项目经理选择性参加成员:会议主持人：会议准备会议组织成员准备工作:1.所有人更新上次会议行动计划进度2.项目经理更新项目进度（时间，预算，待决策事项）并提前提交至指导委员会3.主持确定参会人员并召集会议会议时间:不超过4个小时会议摘要:当天通过邮件发送纪要发送至:所有参会人员和未参会指导委员会成员会议频率:每月1次纪要起草人:会议地点:项目组会议项目组例会纲要目的和目标:解决问题和信息分享会议成员和分工目的:1.回顾上周计划完成情况2.制定本周工作安排以及本周重点事项3.各功能模块需协调事项沟通4.项目实施过程问题和解决方案目标•形成会议纪要包括决策和行动计划•更新项目进度•未决事项报告指导委员会主持人:•项目经理成员:•项目组成员选择性参加成员:•QA•采购•合同管理会议准备会议组织成员准备工作:1.各项目组成员更新上一次会议行动计划进度2.每周一上午12点前汇总例会需要更新和协调的内容发给项目经理3.项目经理确定参会人员并召集会议会议时间:周一下午2点至3点会议摘要:当天通过邮件发送摘要发送至:全体参会人员会议频率:每周一次摘要起草人:会议地点:项目预算建设投资固定资产投资方向调节税建设期借款利息铺底流动资金固定资产投资无形资产递延资产预备费工程造价调整预备费基本预备费工程费用固定资产其他费用1生产人员准备费2出国人员费用3图纸资料翻译复制费4来华人员费用5银行担保费1土地使用权出让金2专有技术、专利及商标使用费3引进专有技术、专利及商标使用费4软件从属费用1土地使用费2建设单位管理费3研究试验费4工程勘察和设计费(可研报告编制费、环评费、工程勘察费、工程设计费、非标设计费、模型费)5引进设备材料国内检验费引进设备材料国内检验费6施工机构迁移费7联合试运转费8锅炉及压力容器检验费9超限设备运输特殊措施费10临时设施费11供、配电贴费12水资源费13工程监理费14工程保险费1工艺生产装置1.1**装置1.22总图运输2.1厂区竖向2.23储运工程3.1仓库3.2罐区3.34辅助生产和公用工程4.1给排水工程4.1.1循环水场4.1.24.2供热工程4.2.1动力站4.2.24.3供配电及电信4.3.1总变电站4.3.24.4其他5生产管理设施5.1综合楼5.2食堂5.36厂外工程6.1水源工程6.27工器具及生产家具购置费单项工程单项工程全厂性工程1总图竖向2建筑物3构筑物4静止设备5机械设备6工艺管道安装7电气8通信9自控10供排水11暖通12热工单项工程综合概算通风、空调工程概算电气照明工程概算工程建设其他费用概算（不编总概算时列入）机械设备及安装工程概算单位建筑工程概算单位设备及安装工程概算一般土建工程概算给排水、采暖工程概算弱电工程概算特殊构筑物工程概算热力设备及安装工程概算电气设备及安装工程概算工器具及生产家具购置费用概算设计费用建筑工程费安装工程费设备及工器具购置费工程建设其他费用验证和试生产费用基本预备费涨价预备费项目实施和验证策略验证生命周期项目阶段验证文件目的项目起始URB风险评估1SLIA是否要GMP验证？GAMP分类？验证战略/计划VSP,VMP谁、如何做验证；做哪些验证？风险评估2FMEA风险的严重性；确定关键控制参数；关键参数变更的影响设计标准URS,FDS,DRQ,差距分析,TIP/R,调试报告设计确认：建立对系统的了解起始确认IOQP,IOQR,系统清单,LEF,培训；IOQ摘要在工厂层面建立对系统的知识和控制(SOP)风险评估3FMEA；go/NgoCL操作+系统;风险的可能性PQPQP/R,iVSR确认风险的可能性;在操作层面上建立对系统的知识和控制验证状态维护LEF验证回顾VRR退役退役报告基于风险的验证活动基于风险的验证活动–传统验证与基于风险的验证活动对比传统的验证策略基于风险的策略1.定义需求1.定义需求2.选择满足需求的系统/设备2.选择满足需求的系统/设备3.进行供应商审计或评估。供应商致力于制造可验证的符合质量要求的设备，却将系统功能确认的责任交给客户进行3.通过实施供应商审计或评估，对系统/设备获得充足的信心4.系统设计以满足全部需求4.系统设计以满足全部需求5.文件系统的核心功能与测试5.文件系统的核心功能与测试6.对系统各功能进行风险评估，定义风险因子并进行评级，基于预先设定的标准确定需要进行何种程度的测试6.针对所有需求按同等权重进行测试基于风险的验证活动–示例项目按传统策略基于风险用户需求规格（URS）1515系统选型1515实施供应商审计1515系统设计4545非正式单元测试3030功能需求规格（FRS）6060功能风险评估（FRA）07测试（FATÆPQ）203109Total383296基于合规性及工厂风险承受水平，通常预先花费少量的时间进行风险评估，可为后期确认验收节省大量的时间。统计显示，预先投入7天时间针对各项功能进行风险评估，可减少后期验证时间约46%，缩短项目工期25%，并昀终体现到项目投资的降低。基于风险的验证活动风险评估过程概述系统水平影响评估（SLIA）直接间接没影响部件水平上的影响评估（CLIA）关键非关键系统验证，相邻边界验证系统试车，相邻边界验证系统试车，相邻边界试车验证试车系统是否对产品质量有直接影响系统是否与直接影响系统相连接系统识别制定系统范围直接影响系统间接影响系统制定支持原理无影响系统是否否系统影响评估流程图系统水平影响评估回答7个问题以下判定原则只要有一条符合，则该系统为直接影响系统是(√)否(√)•1-系统是否直接接触产品或产品组分？•2-系统是否提供某种辅料，生产或直接接触某种与产品组分直接接触的成分、原料或溶剂？•3-系统是否用于建立或控制生产中的关键或重要工艺参数？•4-系统是否影响产品质量的工艺控制系统，而且本身没有可以独立控制或确认的模块？•5-系统是否用于清洁或灭菌操作？•6-系统是否提供用于产品放行的数据？•7-系统是否用于维持产品状态，例如产品质量？结论部件水平影响评估回答8个问题以下判定原则只要有一条符合，则该部件为关键性部件是(√)否(√)•1-部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？•2-部件是否与用于清洗或灭菌直接接触产品的设备的溶剂或成分直接接触？•3-部件的正常操作或控制对产品质量或功效是否具有直接的影响？•4-部件或其功能是否用于控制影响产品质量的关键工艺参数，且本身没有独立确认控制性能的模块？•5-部件或其功能的故障或报警是否对产品质量或功效具有直接影响？•6-部件记录的信息是否批记录、批放行数据或其它GMP相关文件的一部分？•7-部件用于创建或保持某种系统的关键状态？•8-部件是否用于显示注册工艺的符合性？结论验证生命周期SystemBuildURBValidationassessment&VMPDQ(start)IQOQPQDQ(Complete)CommissioningVSRGEPControl(Engineeringsteps)GMPControl(Qualificationsteps)ValidationlifecyclevalidationreviewDQ建立Build/buyIQOQPQ验证回顾报告VRR验证总结报告VSRSOPs培训Training常规使用Go/routineuse用户使用要求URS设计标准DS动态Dynamic静态Static验证生命周期变更变更控制偏差管理验证计划验证矩阵表ValidationMatrix验证工作分类风险评估验证工作SLIA/CLIAURBURSVPFATCMRFDSDQRSATIOQFMEAIOQRPQP/PQRPVCV责任人序号系统和设备数量系统影响部件关键性GEPGMPURBURSVPFATCMRFDSDQRSATIOQFMEAIOQRPQP/PQRPVCV直接/间接/无关键/非关键厂房设施123系统123456生产设备12345678910用户需求概述（URB）项目概况项目范围（品种，规格，产能等）设计标准工艺流程和要求（人流，物流，气流等）设备清单和规格（洗瓶，洗胶塞，隧道烘箱，干灭，湿灭，称量单元，配滤系统，灌装，冻干，洗铝盖，轧盖，灯检，包装等）公用设施要求（空调系统，水系统，压缩空气系统，真空系统等）辅助设施要求（厂房监控系统/温湿度压差，在线粒子监测，电话网络，视频监控，门禁等）使用FEMA的好处减少缺陷机会，如提高缺陷检出率增强对流程的理解、提高的可靠性及耐用性（提高工艺能力）减少浪费，增加产量减少法律风险改进法规符合性（GMP&EHS）用户需求标准（URS）URS产品相关的需求GMP需求技术需求一般需求特殊需求验证需求EHS需求关键设备或系统的URS文件适用范围设备或系统描述（适用产品，工艺，示意图/边界）（SIPOC）参考文件（内部，外部）名词解释通用需求（法规，标准，总体使用，EHS，配件，设施）特殊需求（尺寸，环境，材质，结构，工艺，仪表，过程控制和报警）验证要求（试车，验证，校准，维护）文件需求培训需求差距分析URS条款条款描述现状描述差距分析（满足/不满足/不确定）可选方案决策38RiskManagementMatrix风险管理矩阵Process/StageFunction/OperationIdentificationoffailureEvaluationriskControlMeasureValidationofcontrolmeasureResidualRiskSeverityLikelihoodConsequenceURSDSIQOQPQ风险评估2-在设计阶段的应用房间编号工艺阶段功能/操作导致失败的风险确认/结论风险编号风险评估控制措施-DS控制措施确认-IQ/OQ残留的风险-PQ风险日志严重性可能性风险等级22C13B区人流气闸戴无菌手套，进入更衣缓冲1-产尘造成B级更衣22B01污染，环控数据失败，无菌更衣失败。3391-安装门禁系统有效隔离相邻区域门同时被打开情况2-相对22B01，负15pa压差2-产尘造成22C13环控数据失败1331-C级设计，提高换气次数至60/h人员脱衣产尘；C区洁净服脱后，内衣暴露。22B01B区穿衣穿B区无菌服、手套、眼镜1.穿衣操作产尘，污染无菌衣，造成工作区环控失败3391-B级设计2-换气次数至600次/Hr（FFU）2.穿衣产尘，造成B级走廊22B02污染，环控数据