生物技术制药

生物制药（Biopharmaceutics或Biopharmaceuticals)药物：是用于预防、治疗、诊断或用于调节机体生理功能、促进机体康复、保健的物质。药物根据用途可分为：预防药物治疗药物诊断药物保健药物三大药源：————化学药物————中草药————生物药物一、生物学简介二、生物药物概论三、生物制药技术四、生物制药的发展趋势一、生物学简介（一）细胞学说:19世纪30年代，德国植物学家MatthiasJakobSchleiden和动物学家TheoderSchwann共同创立了生物科学的理论基础—细胞学说。指出动物、植物都是由细胞组成的，细胞是有机体，按照一定的规律排列在动植物体内。（二）达尔文的生物进化论1859年，英国的生物学家CharlesDarwin发表了《物种起源》一书，确立了进化论的概念。Darwin认为世界上的生物并不是永恒不变的，在漫长的时期里，由于大自然环境的变化和生物群体的生存竞争造成的压力迫使物种发生遗传上的改变。在这种选择的环境中，新的物种不断产生，而不再适应生活环境老的物种则被淘汰。（三）经典遗传学1.孟德尔的遗传规律：分离规律和自由组合规律；2.Morgan创立了遗传的染色体理论：将代表某一特定性状的基因，同某一特定的染色体联系起来，创立了遗传的染色体理论。（四）分子生物学1953年Watson和Crick创立DNA双螺旋模型；从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。JDWatsonHCCrick1958年Crick证明了DNA半保留复制和中心法则；1961年Crick和Nirenberg发现DNA携带的遗传密码是由3个碱基组成的三联体；1967年Khorana和Nirenberg破译了遗传密码；1970年,Smith,Wilcox和Kelly分离了第一个核酸限制性内切酶；1972年,Jackson和Berg利用限制性内切酶和连接酶，得到了第一个体外重组的DNA分子，从此建立了重组DNA技术。1975年淋巴细胞杂交瘤技术问世；1976年世界上第一家应用生物技术开发新药的公司—Genetech公司建立；生物技术是以生命科学为基础，利用生物体的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程学相结合，对新物种进行加工生产，为社会提供商品和服务的综合性技术体系。生物技术的基本要素：1）采用现代生命科学的基础理论和技术：涉及多个学科研究内容广泛2）应用生物材料或生物系统；3）通过一定的工程系统（生产工艺、设备等）获得产品或提供服务。（五）生物技术生物技术的内容基因工程细胞工程发酵工程酶工程基因组计划引起的新兴生物技术………………..（六）人类基因组计划：1990年开始启动，2000年6月参与该项目的各国科学家公布了在科学史上具有里程碑意义的第一张人类基因组工作草图。人类基因组计划在医药方面的意义：基因治疗（genetherapy）：在基因组研究的基础上发展起来的新型治疗方案。其利用分子生物学技术，将正常基因直接或间接转入细胞中以修补错误基因。基因药物：是基因技术和基因组研究中最具潜力、最为成熟的领域。基因芯片：是随着人类基因组计划的顺利进行而发展起来的一种新型技术产品。一、生物学、生物技术概述二、生物药物概论三、生物制药技术四、生物制药的发展趋势二、生物药物概论生物药物的概念生物药物的历史与发展生物药物的分类与临床用途（一）生物药物的概念：生物药物是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学、生物技术和现代药学的原理和方法，进行加工、制造而成的一大类用于预防、治疗和诊断疾病的制品。生物大分子，如蛋白质、多肽、氨基酸、脂类、多糖等。生物药物主要包括生化药物、生物制品及其相关的生物医药产品。随着分子生物学、免疫学、现代生物技术的迅猛发展，生物药物已成为当前新药研究开发中最有前景的一个重要领域。（二）生物药物的历史与发展：1.生物药物的历史：生物药物是一类既古老又年轻的药物。公元前597年就使用类似植物淀粉酶制剂——“麴”。用羊靥（包括甲状腺的头部肌肉）治疗甲状腺肿，用紫河车（胎盘）作强壮剂，用羚羊角治中风，用鸡内金治遗尿及消食健胃。（神农）用乌贼肾和鲍鱼汁治疗“血枯”。（《黄帝内经》）海藻酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿）。（公元4世纪，葛洪著《肘后良方》）用含维生素A较丰富的羊肝治疗“雀目”（夜盲症）[孙思邈（公元581～公元682年)]用秋石治病。秋石是从男性尿中沉淀出的物质，这是最早从尿中分离类固醇激素的方法。《本草纲目》中所载动物药444种（其中鱼类68种、兽类123种、鸟类77种、蚧类45种、昆虫百余种）。并详述了入药的人体代谢物、分泌物及排泄物。早期的生物药物多数来自动物脏器，有效成分不明确，被称为脏器制剂。20世纪20年代，对动物脏器的有效成分逐渐了解。纯化胰岛素、甲状腺素、各种必需氨基酸、必需脂肪酸以及多种维生素开始用于临床或保健。20世纪40～50年代相继发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素。20世纪50年代开始应用发酵法生产氨基酸类药物。20世纪60年代以来，从生物体分离、纯化酶制剂的技术日趋成熟。尿激酶、链激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶、激肽释放酶等已成为具有独特功能的常规药物。随着生物学及分子生物学、生物技术在制药领域的应用，特别是DNA重组技术的建立，生物技术药物迅速发展，并在生物药物中占据了重要的地位。1977年重组生长激素抑制因子克隆成功；1982年重组胰岛素投放市场，标志着世界第一个基因工程药物的诞生；1986年第一个单克隆抗体药物OKT-3上市用于治疗肾移植的排斥反应（免疫抑制作用）；目前，全球上市的基因工程药物有百余种，尚有多种处于临床试验阶段。2.生物药物经历的三代变化：第一代生物药物第二代生物药物第三代生物药物第一代生物药物：指从远古到20世纪中叶由来自生物体某些天然活性物质加工制成的制剂。多来自动物脏器，有效成分不明确。如早期研制成功的后叶制剂、胎盘制剂、眼制剂与骨制剂、胰酶、胃酶、肝注射液等。特点：有效成分未经分离、纯化；制备工艺简便；确有一定疗效。第二代生物药物：利用近代生化技术从生物材料中分离、纯化获得的具有针对性治疗作用的生物活性物质。如免疫核糖核酸、白细胞干扰素、白蛋白等。第三代生物药物：利用生物技术生产的天然生化物质及经过生物工程手段改造的比天然物质具有更高药理活性的新物质。如重组胰岛素、重组GM-CSF、基因工程乙肝疫苗等。（三）生物药物的分类与临床用途1.按来源和制造方法分类2.按化学本质、生理功能或临床用途分类1.按来源和制造方法分类：生物药物的来源:（1）天然的生物材料:为主要来源，包括人体、动物、植物、微生物和各种海洋生物。（2）人工生物材料：如用免疫法制备的动物原料、用基因工程技术制备的微生物或其它细胞原料。按来源分类：（1）人体组织来源的生物药物（2）动物组织来源的生物药物（3）微生物来源的生物药物（4）植物来源的生物药物（5）现代生物技术产品（6）化学合成（1）人体组织来源的生物药物：人类提供的原料制成的生物药物品种多，疗效好，与人体内成分差异小，不易产生毒副作用；人类提供的原料来源有限，受到法律或伦理方面的制约；现在投入生产的主要品种有：人血液制品、人胎盘制品、人尿制品。人血液制品：人血液成分制品：红细胞制剂、白细胞浓缩液、血小板制剂、新鲜冰冻血浆等；血浆的综合利用：白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子、补体等；人胎盘制品：人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘RNA酶抑制剂、HCG等；人尿制品：尿激酶、激肽释放酶、粒细胞集落刺激因子、表皮生长因子等。（2）动物组织来源的生物药物：多种生物药物来源于动物脏器。在我国，家畜、家禽和海洋生物资源丰富。小动物提供的药物，如蜂毒、蛇毒也包括在内。特点：来源丰富、价格低廉、可批量生产。由于提供脏器的动物种属差异较大，产品必须进行严格的药理、毒理实验。动物多肽与蛋白质类药物动物酶与辅酶类药物动物核酸类药物动物糖类药物动物脂类药物动物细胞因子（3）微生物来源的生物药物抗生素的生产是微生物用于制药的典型。微生物发酵技术是生物制药技术的主要内容，可用于生产氨基酸、维生素、酶、基因工程药物等。（4）植物来源的生物药物植物来源的生物药物包括酶类（木瓜蛋白酶）、植物蛋白类、核酸类、脂类（大豆卵磷脂）等。（5）现代生物技术产品：利用现代生物技术生产生物药物是生物药物的重要来源。利用基因工程技术生产的多肽、蛋白质类药物、基因工程疫苗、单克隆抗体及多种细胞生长因子；利用转基因动、植物生产的生物药物；利用蛋白质工程技术改造天然蛋白质，创造自然界没有的但功能上更优良的蛋白质类生物药物。（6）化学合成：可用化学合成或半合成法生产小分子生物药物，如氨基酸、多肽、核酸降解物及其衍生物、维生素和某些激素。一、生物学、生物技术概述二、生物药物概论（三）生物药物的分类与临床用途1.按来源和制造方法分类2.按化学本质、生理功能或临床用途分类三、生物制药技术四、生物制药的发展趋势2.按化学本质、生理功能或临床用途分类：（1）生化药物（2）生物制品（3）生物医药相关产品（1）生化药物①氨基酸及其衍生物类药物②多肽及蛋白质类药物③酶与辅酶类药物④核酸及其降解物、衍生物类药物⑤多糖类药物⑥脂类药物⑦细胞生长因子①氨基酸及其衍生物类药物氨基酸类药物包括个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两大类：个别氨基酸制剂：名称临床应用胱氨酸抗过敏、肝炎及白细胞减少症蛋氨酸防治肝炎、肝坏死、脂肪肝精氨酸、鸟氨酸肝昏迷谷氨酸肝昏迷、神经衰弱、癫痫复方氨基酸制剂：主要为重症患者提供合成蛋白质的原料，以补充消化道摄取之不足。水解蛋白注射液由天然蛋白经酸解或酶解制成的复方制剂。复方氨基酸注射液由多种结晶氨基酸根据需要按比例配制而成。要素膳由多种氨基酸、糖类、脂类、维生素、微量元素等各种成分组成的经口或鼻饲为病人提供营养的代餐制剂。②多肽及蛋白质类药物活性多肽是由多种氨基酸按一定顺序连接起来的多肽链化合物，分子量一般较小，多数无特定空间构象。多肽在体内的浓度很低，但活性很强，调节机体重要生理功能。多肽类药物：催产素﹑加压素、ACTH、降钙素﹑胰高血糖素、松弛素等；下丘脑激素：促甲状腺素释放激素、生长激素释放激素等；消化道激素（促进或抑制胃酸分泌）：如胰泌素、胃泌素等。蛋白质类药物：单体蛋白类：如人白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素；结合蛋白类：包括糖蛋白、脂蛋白等，如胃膜素、促黄体激素、促甲状腺激素、干扰素等均为糖蛋白。③酶与辅酶类药物酶类制剂：③酶与辅酶类药物分类常用酶类制剂消化酶类胃蛋白酶、胰酶、凝乳酶、纤维素酶、麦芽淀粉酶消炎酶类溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNA酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶等心脑血管疾病治疗酶类弹性蛋白酶、激肽释放酶、尿激酶、链激酶、纤溶酶、蛇毒溶栓酶、凝血酶抗肿瘤酶类L－门冬酰胺酶、谷氨酰胺酶、蛋白氨酸酶、组氨酸酶、酪氨酸氧化酶其他酶类超氧化物歧化酶、PEG－腺苷脱氨酶、DNA酶、RNA酶；辅酶Ⅰ（coenzymeⅠ，CoⅠ）作用：脱氢酶的辅酶，在生物氧化过程中作为氢的受体或供体，起递氢作用，可加强体内物质的氧化并供给能量。临床应用：临床用于精神分裂症、冠心病、心肌炎、白细胞减少症、急慢性肝炎、迁移性肝炎及血小板减少症，也是多种酶活性诊断试剂的重要组成。制备：酵母作原料，经提取，分离纯化制备产品。辅酶制剂辅酶A（coenzymeA，CoA）作用：乙酰化酶及许多酶类的辅酶，在物质代谢中起着传递酰基的作用，与脂类、糖类、蛋白质代谢、甾醇的生物合成以及乙酰化解毒等有关。临床应用：主要用于治疗白细胞减少症、原发性血小板减少性紫癜、功能性低热等；对肝昏迷、脂肪肝、各种肝炎、冠状动脉硬化及慢性肾机能不全引起的急性无尿、肾病综合症、尿毒症等可作为辅助治疗药物。制备：可从动物肝、心、酵母等提取或微生物合成法制备CoA。④核酸及其降解物、衍生物类药物DNA制剂：如从小牛胸腺或鱼精中提取的DNA用于治疗精神迟缓、虚弱和抗辐射；RNA制剂：免疫RNA是一