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药物安全性评价之二GLP的实施药学院刘丽敏药品的风险来自以下4个方面•产品缺陷设计、制造——警示•不合理用药——药源性疾病•已知不良反应可避免的不可避免的•未知不良反应药物研制过程天然化合物合成化合物生物工程产品试验动物毒理学药效学药动学剂型、处方研究人体试验药效学药动学临床ⅠⅡ、Ⅲ期试验临床Ⅳ期试验药物不良反应药物再评价临床试验临床应用药物上市临床药理研究药物制剂研究药理学研究活性物质药物安全性评价•市场广阔前景良好2007年以前：每年受理药品注册申请近万件2009年SFDA受理药品注册申请：3357件令人欣喜的改变同品种多厂家重复申报数量明显减少改剂型药品申请比例明显下降新药申请比例明显上升已达到35%申报结构明显改善，申报形势回归理性药物非临床研究机构（通过GLP认证）•全国42家•广西0家•正在建设中的，至少8家药物临床试验机构（通过GCP认证）•全国：目前338家中、西医院获网上公告（截至2011-09-29）•广西：–广西壮族自治区人民医院12个专业–广西中医学院第一附属医院9个专业–桂林医学院附属医院5个专业–广西医科大学附属肿瘤医院1个专业–广西医科大学第一附属医院14个专业–广西中医学院附属瑞康医院9个专业WHATISGXP？•GoodLaboratoryPractice：药物非临床研究质量管理规范•(GCP)GoodClinicalPractice•(GMP)GoodManufacturePractice•(GSP)GoodSalePractice•(GAP)GoodAgriculturalPracticeofMedicinalPlantsandAnimalsGMP49%51%GLP26%74%GCP3%97%GXP软硬件之比较软件CCD-SFDA硬件GLP实验室常用仪器全自动生化分析仪全自动血细胞分析仪供试品检测HPLC病理自动脱水机自动染色封片一体机1960年代，“反应停事件”美国：两家大公司实验作弊①70年代中期，FDA在评审复核一家大药厂递交的两个药申报资料时，发现存在相互矛盾的数据和不可接受的工作规程（红色2号）②美国工业生物实验室（IBT）和生物检测公司（BTI）：EPA从801项重要研究中发现594项无效，占75%；FDA从66项重要研究中发现24项无效，占36%GLP的起源安全性试验的设计、实施、报告的过程不合格可信度低技术人员的质量意识、培训不到位不遵守试验、动物管理、数据管理程序缺乏监督篡改或删除数据、报告故意隐瞒或有选择的采用数据过程缺陷对全国研究机构的调查结果③FDA于1976年制定了一个生物研究监督计划，国会拨出专款落实该计划，提出7种方案来保证研究的可靠性和有效性，最后选择GLP。各环节的微小误差积累，结论偏离真实。在美国科学研究的不当行为案例Willowbrook州立学校：患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒(1957)犹太慢性病医院：终末期的患者给予活癌细胞接种(1963)Tuskegee试验：阿拉巴马的一组美国黑人患了梅毒后多年未予以治疗(1930–1970)GMP\GCP存在的问题GMP\GCP存在的问题在体检普查中，海宁市的沈新连被查出患有腺瘤型大肠息肉（容易导致癌变），海宁市中医院的医生说服她参加了一个名为“人参预防大肠癌研究项目”的试验性科学研究活动。据医生介绍，人参属保健品，服用后大肠息肉能够缩小甚至消失。从1998年10月开始，沈新连在当地卫生院医生的监护下，每周免费服用两粒人参丸。而沈新连并不知道，自己已经加入了韩国一家机构进行的药物试验。到1999年7月，沈新连感到头痛、头晕，检查的结果是高血压，但医生否认了高血压与服用人参丸的关系，于是她仍旧一次不误地服用人参丸，直到2001年三年试验期满。2002年3月，沈新连已经不能干农活了，还经常出鼻血，很多次早上起来，嘴里都是淤积的鼻血。2004年2月23日，沈新连在被病痛折磨了两年多后，肾脏彻底坏死，因肾功能衰竭、尿毒症，离开了人世。沈新连的子女叶沈明将负责药物试验的海宁市中医院告上法庭。但法院认为，沈新连服用人参丸与其死亡间的因果关系无法查明，判定叶沈明败诉。药物临床试验是一种特殊的、实验性医疗行为药物临床试验中医患的权利与义务受试者的知情权受试者的自主决定权研究者的注意义务研究者的特殊干预义务生物医学研究的伦理学总原则尊重人（respectforpersons）慈善(公众受益，beneficence）公平（justice）药品非临床研究核心是基于“人是整个系统中最不可靠的环节”这一观念；把控制人为因素放在管理过程的核心地位。缺陷可通过对研究机构、人员、过程制定合理的标准弥补“人是世界上最难被说服的高级动物”----------------------------------------------------------致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全。毒理学局部用药毒性全身用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的用药剂量大；重视预试验：毒性范围较窄；GLP要求。毒理研究的共性影响生物试验的主要因素及其特点因素特点实例绝对变动人类无法控制的机体及环境的变动，规律及范围季节、性周期、24hr节律、成长变动相对变动实验处置、操作而产生的机体反应性变动预知及可控给药、手术、实验感染、禁食等。偶发变动偶发的变动，没有规律性是引起实验误差的主要因素动物自然感染、试验操作误差、药品调制及记录错误常见的误差系统误差偶然误差过失误差系统误差定义：是指测量均值与真值之间的差别，是由某些恒定的因素造成的。如：动物对药物的反应，包括个体差异、时辰差异、性别差异、年龄差异、对环境因素感受性的差异；仪器的精确度；试剂的纯度；操作者的习惯性、熟练程度；检测者的感官误差等。偶然误差定义：是由实验过程中各种随机的因素共同作用造成的。例如：动物饲养室的条件发生变化；实验动物质量的控制不严；试剂变质或过期；仪器故障；标本处理不当；分组未随机化；毒性反应观测不准确等。过失误差定义：是由实验者的不负责任造成的。例如：试验药品保存不当；数字的记录、计算失误；器皿消毒或清洁不够；仪器操作错误；患病动物的治疗用药不当；濒临死亡动物处理不及时等等。GLP的基本精神通过实验过程的标准化和规范化，控制和降低各种误差，提高实验数据的质量。实验条件实验系统实验操作实验资料标准化规范化降低系统误差避免偶然误差杜绝过失误差实验数据和结果的质量GLP的核心内容设施：动物、仪器人员：资格、培训标准操作程序（standardoperationpractice,SOP）质量保证（qualityassurance,QA）GLP的实施Who——谁是实施GLP的主体？Where——哪些领域必须执行GLP？When——什么时候需要执行GLP？What——GLP要求什么？1、药物安全性评价机构是实施GLP的主体药品管理法第31条：药物非临床安全性评价研究机构和临床试验机构分布执行药物非临床研究质量管理规范和临床研究质量管理规范。药物安全性评价机构：是研究方案制定、试验实施的直接操作者；试验过程直接关系到数据的真实性、研究结果的可靠性。委托单位是实施GLP的动力目的：准确评价所研发产品的安全性，以便于正确评估开发前景；关心：产品注册的要求（国内、国际）市场前景公众健康政府主管部门关心：公众利益手段：推进GLP的实施制定法规、完善政策监督检查、注册评审专项支持2、哪些方面需要执行GLP？与药品安全性评价有关的研究单次给药的毒性试验（啮齿类/非啮齿类）反复给药的毒性试验（啮齿类/非啮齿类）生殖毒性试验遗传毒性试验（Ames、微核试验、染色体畸变试验）免疫原性试验局部毒性试验（刺激、溶血、皮肤过敏试验）毒代动力学试验致癌试验依赖性试验安全药理试验（心血管、消化、神经系统）……3、什么时候需要执行GLP软件运行4、GLP要求什么？怎么做？具备资源：组织机构、人员、设施、仪器等遵循规则：指导原则、试验方案、SOP等了解特征：试验品特征、试验系统（背景）等文件管理：原始记录、方案与报告、存档等质量保证：审查、培训等基本要求真实及时准确完整基本要求防止漏记不可随意涂改不得伪造、编造数据人员素质是关键SOP很重要管理监督是保证GLP的组织机构及运行药学院刘丽敏组织机构和人员：质量保证部门机构负责人专题负责人实验工作人员指定建立指定保证保证保证监督监督建立保证保证保证指定指定监督监督实验室，辅助设施1、GLP对组织机构的要求•机构负责人•质量保证部门负责人•专题负责人•工作人员机构负责人（1）医药本科以上学历、具备机构的建设和组织管理的业务素质和工作能力；（2）建立工作人员的学历、专业培训、工作经验的档案材料（3）统筹设施、设备和实验条件；（4）确保足够数量的合格的工作人员，职责明确；（5）制定主计划表，掌握各项研究工作的进展，监督研究实施；（6）组织制定和修改SOP，确保工作人员掌握相关的SOP；（7）每项研究开始前，聘任专题负责人，更换有原因、有记录；（8）审查批准实验方案和总结报告；（9）任命质量保证部门负责人，处理质量保证部门的报告；（10）与协作或委托单位签订书面合同。质量保证部门：以“第三者”的身份监督每一项研究，保证设施、设备、人员、方法、操作、记录和控制符合GLP（1）独立开展工作；（2）人员数量不少于5%；（3）保存主计划表、实验方案和总结报告的副本；（4）审核实验方案、实验记录和总结报告；（5）检查每项研究的实施，制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等；（6）向机构负责人和专题负责人书面报告检查发现的问题及建议；（7）定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理；（8）参与标准操作规程的制定，保存SOP的副本。专题负责人（1）医药本科以上学历，业务素质和工作能力；（2）制定实验方案，提出修订或补充相应SOP的建议，分析研究结果，撰写总结报告；（3）严格执行实验方案，若有修改，应经QA确认，机构负责人批准；（4）确保工作人员明确所承担的工作，掌握SOP；（5）掌握研究工作的进展，检查各种实验记录及时、直接、准确、清楚；（6）详细记录实验中出现的意外情况和采取的补救措施；（7）实验结束后，将实验方案、原始资料、应保存的标本、有关记录文件和总结报告等归档保存；（8）及时处理QA提出的问题。实验工作人员（1）学历、专业培训、知识结构、工作经验和业务能力；（2）熟悉GLP，严格执行有关的SOP；（3）及时、准确和清楚地进行试验记录，向专题负责人书面报告；（4）着装，健康检查，供试品、对照品和实验系统不受污染；（5）培训、考核，并取得上岗资格。2、GLP对设备设施的要求•实验设施的设计（单通道、双通道、人流、物流、动物流）•供电系统（双路）•动物饲养系统•环境保障系统•废弃物处理系统•计算机管理系统•各功能实验室（布局合理、设施配套）3、GLP对软件管理的要求•管理制度的制定与实施•SOP的制定与遵从目的：规范实验室工作，保证实验数据的质量标准操作规程（StandardOperationProcedureSOP）为了有效地实施和完成非临床试验中的每项工作或操作而制定的标准而详细的书面规程。SOP：将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来，用来指导和规范日常的工作。细化，量化和优化标准操作规程（SOP）意义：明确人员职责统一操作标准保障物质条件保证数据质量标准操作规程（SOP）类型：管理制度类设计规范类工作程序类仪器操作类SOP的制订范围（一）标准操作规程的编辑和管理；（二）质量保证程序；（三）供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析；（四）动物房和实验室的准备及环境因素的调控；（五）实验设施和仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理；（六）计算机系统的操作和