人附睾蛋白

卵巢癌的新型标志物——人附睾蛋白4目录一.卵巢癌二.HE4的临床意义三.HE4与CA125的联合目录一.卵巢癌二.HE4的临床意义三.HE4与CA125的联合卵巢癌●女性一生中有1/70可能罹患卵巢肿瘤●卵巢肿瘤中有1/70可能成为卵巢癌●卵巢癌早期无症状，一旦确诊多为晚期（FIGOⅢ，Ⅳ期）●70%病人治疗1年左右会复发●70%病人生存率不到5年发病率/100,000资料来源:Globocan2008database;流行病学资料现存诊断流程难以作出正确诊断盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表现不明显或缺乏特异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状家族史腹部/盆腔检查CA-125经阴超声检查CT胸片胃肠功能评估血常规生化检查探查手术组织病理检查良性恶性卵巢癌诊断面临的挑战良恶性的鉴别诊断临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难诊断常用的两种方法：经阴超声检测(TVU)和CA125(目前认为卵巢癌生物标志物的金标准)TVU不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累假阳性和假阴性比例太高CA125–不完美的“金标准”CA125认为是卵巢癌诊断的“金标准”（联合经阴超声检查）●敏感性低：只有50%的I期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现CA125的升高1●特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现CA125的升高1,2●某些妇科恶性肿瘤患者完全不表达CA125早期诊断生存率大大改善0102030405060708090StageIStageIIStageIIIStageIV上皮性卵巢癌5年生存率%●超过70%在确诊时已经处于晚期●局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）的5年生存率：75-95%●发生远处转移的5年生存率：10-17%I期为局限性卵巢癌目录一.卵巢癌二.HE4的临床意义三.HE4与CA125的联合乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心(WFDC2)组成乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量200kDa!)蛋白酶抑制剂家族相应的底物和HE4的生物学功能未知可能是抗菌、抗炎因子HE4生物学特点生理情况下，在以下组织表达生殖系统上呼吸系统乳腺上皮肾脏远曲小管结肠粘膜胰腺恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高HE4水平与年龄相关0204060801001204040-4950-5960-6970Age(years)HE4(pmol/L)95thpercentileMedianHE4的临床研究结果超过98%表观健康女性HE4的水平140pmol/L01020304050607080900.0-70.070.1-140.0140.1-500.0500.1-1500.01500.0HE4rangeinpmol/L%PremenopausalPostmenopausal健康女性HE4水平140pmol/LHE4在卵巢癌高水平表达HE4inpmol/LN0.0–70.070.1–140.0140.1–500.0500.1–1500.01500.0卵巢癌绝经前3912(30.8%)7(17.9%)13(33.3%)5(12.8%)2(5.1%)绝经后9710(10.3%)19(19.6%)34(35.1%)28(28.9%)6(6.2%)子宫内膜癌4918(36.7%)20(40.8%)9(18.4%)1(2.0%)1(2.0%)乳腺癌4722(46.8%)19(40.4%)5(10.6%)1(2.1%)0(0%)胃肠肿瘤4619(41.3%)20(43.5%)6(13.0%)1(2.2%)0(0%)肺癌235(21.7%)7(30.4%)10(43.5%)1(4.3%)0(0%)膀胱癌123(25.0%)4(33.3%)4(33.3%)1(8.3%)0(0%)（1）改善盆腔肿块诊断的敏感性来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌(所有分期)的敏感性比较特异性=95%(绝经前和绝经后)Huhtinenetal,20081Mooreetal,200821Huhtinen,K.etal.J.Cancer,2009,100,1315-1319.2Moore,R.G.etal.GynecologicOncology,2009,112,40-46.HE4的临床意义HE4与病理组织分型有关不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平a卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P0.05,P0.01b交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P0.05陈霞等.Labeledlmmunoassays&ClinMeal,2010（2）用于卵巢癌的监测HE4与疾病状态序列配对研究(100例患者)HE4的水平变化进展未进展合计20%295281≤20%21273294Total5032537558.0%(29/50)HE4出现阳性改变的患者，卵巢癌发生进展84.0%(273/325)HE4未出现阳性变化的患者，卵巢癌未进展整体一致性:80.5%(302/375)（3）反映卵巢癌手术的效果-120.00%-100.00%-80.00%-60.00%-40.00%-20.00%0.00%20.00%12345678910111213141516171819202122232425EOCpatientswithsugericaltherapyHE4concentratechangerate手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解血清的HE4水平出现阴转：21例，符合率为84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈现升高：1例，随访中卢仁泉等.《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期25例卵巢癌患者术后HE4水平的变化随访病例报告02004006008001000120001234567891011随访测定时间（月）HE4CA125绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的随访结果：第6个月HE4开始升高，112pmol/L第8个月HE4水平达168.3pmol/L，第8.5个月迅速升高至993pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显卢仁泉等.中华检验杂志，2009，第32卷，第12期目录一.卵巢癌二.HE4的临床意义三.HE4与CA125的联合HE4优于CA125特异性和敏感性更高正常人群HE4的阳性率为1.1%，低于CA-125的阳性率（9.9%）仅有1.3%的卵巢良性疾病HE4增高，而CA125的阳性率为33.2%其它恶性肿瘤HE4也会增高，特别是肺癌，但是其阳性率大多低于CA125不管是以所有恶性肿瘤组作为对照，还是以卵巢良性疾病作为对照，HE4诊断卵巢恶性肿瘤的准确性均优于CA125HE4比CA125更早发现早期卵巢癌和无症状卵巢癌，监测阶段更早的发现肿瘤的复发和转移受肾功能影响的程度要稍小于CA125EscuderoJM.ClinChem2011;57(11):1534-1544HE4和CA125相互补充多数卵巢癌HE4和CA125水平同时升高HE4和CA125来源于不同的组织-某些卵巢癌，CA125显著升高-某些卵巢癌，HE4显著升高050010001500200025003000350040004500500055006000650070007500800085000123456789101105001000150020002500300035004000450050005500600065007000750080008500010020030040050060070080090010001100120013001400150016001700180019002000210022002300HE4EIA(pM)ArchitectCA125II(U/mL)PDSSRSPDMonthsfromInitialDrawCA125(U/mL)HE4(pM)051015202530354045505560657075808590951001050.00.40.81.21.62.02.42.83.23.64.04.44.85.25.60510152025303540455055606570758085909510010505101520253035404550556065707580859095100105HE4EIA(pM)ArchitectCA125II(U/mL)PDSSMonthsfromInitialDrawCA125(U/mL)HE4(pM)HE4和CA125的联合应用卵巢癌肿瘤标志物联合检测Sensat95%SpecAUCCA12543.3%0.84HE472.9%0.91CA125+HE476.4%0.91(1)HE4+CA125联合应用可减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊CA125联合HE4可以减少30-50%生物标志物阴性卵巢癌的漏诊1改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性2MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21HE4和CA125的联合应用(2)早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌HE4:分期较早卵巢癌的早期诊断CA125:对晚期卵巢癌有较好的临床意义(3)更好的鉴别诊断子宫内膜异位症HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)(4)改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度使用ROMA指数可以更好将风险分级ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408ROMA计算公式ROMA(恶性风险计算方法）绝经前:PI=-12,0+2,38*LN[HE4]+0,0626*LN[CA125]绝经后:PI=-8,09+1,04*LN[HE4]+0,732*LN[CA125]公式和得分项目HE4检测方法ECLIA样本量10µL血清检测时间18min定标两点检测范围15~1500pmol/mL总CV5%罗氏RocheHE4检测样本用量少，检测速度快，检测范围宽和精密度高。HE4的检测参考文献：1.Globocan2008database;陈霞等.Labeledlmmunoassays&ClinMeal,20105.卢仁泉等.中华检验杂志，2009，第32卷，第12期6.MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–4087.Graphacc.Tab.2ofHuhtinenetal.:Br.JCancer,2009,100(8)8.卢仁泉等.《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期9.EscuderoJM.ClinChem2011;57(11):1534-1544Thankyouforyourattention！