药品GMP知识(一)

药品GMP知识（一）广东省药品审评认证中心丁德海我国在药品生产企业推行GMP的过程中，制定了按剂型、分阶段、分步实施的规划和一系列鼓励药品生产企业实施GMP的措施。到2004年6月30日止，全国共有3100多个企业通过了GMP认证。从2004年7月1日起，凡没有通过GMP认证的药品生产企业，不再允许进行药品生产。第一节GMP的发展和实施的意义一、GMP在全世界的推行和发展目前，世界上GMP可分为三种类型。（1）国家颁发的GMP，例如：中华人民共和国国家药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理规范》（1998年修订版）；美国FDA颁布的GMP；日本厚生省颁布的GMP；一、GMP在全世界的推行和发展（2）地区性制定的GMP，例如：欧洲共同体颁布的GMP；东南亚国家联盟颁布的GMP；（3）国际组织制定的GMP，例如：世界卫生组织（WHO）颁布的GMP（1991年）。二、我国GMP的推广和实施进程我国在20世纪80年代，提出在药品生产企业中推行GMP，这项工作的推行和发展前后经历了四个阶段。1.1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制定了《药品生产管理规范》（试行本），开始在国内一些药品生产企业中试行；这是我国推行GMP的起始阶段。二、我国GMP的推广和实施进程2.1985年，原国家医药管理局正式颁布《药品生产管理规范》（修订稿），1985年中国医药工业公司、中国化学制药工业协会制定了《药品生产管理规范实施指南》；1986年中国药材公司制定了《中药生产管理规范》，在我国正式推行；这是我国推行GMP的第二阶段。3.1988年3月17日，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行。。二、我国GMP的推广和实施进程1992年12月28日，国家卫生部修订了《药品生产质量管理规范》（1988年版），并颁布了《药品生产质量管理规范》（1992年修订）。这是我国推行实施GMP的第三阶段4.1998年，国家药品监督管理局总结近几年实施GMP的经验，对1992年修订版的GMP再次进行修订，完成了现行版《药品生产质量管理规范》（1998年修订）。该版GMP于1999年6月18日颁布，1999年8月1日起正式实施。这是我国强制推行实施GMP的第四阶段。三、GMP的主要原则和管理目的1.GMP的主要原则有：事前立法，依法办事，全面控制，如实记录。其含义是：药品质量是生产出来的，不是检验出来；全面质量管理意识（全方位、全过程）；事前制定所有活动标准；所有活动应记录下来。2．GMP管理的目的是通过对药品生产的各个方面如厂房、设施设备、器具、人员、物料，按事先制定的管理标准进行控制和管理，使得整个药品的生产过程都处于受控状态，以最大限度地减少和杜绝药品生产过程中的差错、混淆、污染和交叉污染，并将整个生产过程如实记录下来，以便于追溯，从而保证生产出合格的药品，即不仅要对生产出来的药品质量进行管理，也要对生产过程的工作质量进行管理。第二节GMP的人员管理一、GMP对人员方面的规定我国GMP（1998年修订）规定，药品生产企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。1．企业负责人要求企业负责人指的是企业主管药品生产管理和质量管理的最高管理者，其要求为：应具有医药或相关专业大专以上学历，并具从事药品生产和质量管理三年以上的实践经验，具有组织GMP实施的能力。主管中药制剂药品生产和质量管理的负责人必须具备中药专业知识。一、GMP对人员方面的规定2．生产和质量管理部门的负责人要求（1）应具有医药或相关专业大专以上学历（包括以下学科：化学、化学工程、微生物学、药学、药理学和毒理学、生理学、药事管理学等）和相应的专业技术职称。主管中药制剂药品生产和质量管理的部门负责人必须具有中药专业知识。一、GMP对人员方面的规定（2）有药品生产管理和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验。（3）生产和质量管理部门的负责人应有明确的文件形式规定的职责以及共同质量责任，并且不得互相兼任。一、GMP对人员方面的规定3．药品质量检验人员要求（1）从事药品质量检验的人员，应具有高中以上文化程度，经过专业技术及GMP知识培训，具有基础理论知识和实际操作技能并持证上岗。（2）从事中药材、中药饮片验收人员需具有相关的专业知识和识别药材真伪、质量优劣的技能。（3）从事实验动物管理和饲养的各类人员应具有初中文化程度并接受过专业培训，持证上岗。一、GMP对人员方面的规定4．药品生产操作人员要求（1）从事药品生产操作的人员，应具经过专业技术及GMP知识培训，具有基础理论知识和实际操作技能并持证上岗。（2）从事高生物活性、高毒性、高致敏性及特殊要求的药品生产操作人员应经相应的专业技术培训。（3）洁净区（室）内的生产操作人员及维修、辅助和管理人员应具有卫生学和微生物学的基本知识。二、培训是提高人员素质的根本保证1．人员培训的基本原则有效的培训应贯彻以下原则：即专业对口、系统性和多层次分级培训的原则；理论联系实际、学以致用和培训与提高相结合的原则；促进人员全面发展与因材施教的原则。2．人员培训的基本内容制药企业的各级管理人员、生产操作、质量检验人员以及维修、清洁、储运、服务等人员，都要按GMP的要求和各自的职责进行GMP的培训和考核。培训的内容要根据不同的培训对象分别制订。二、培训是提高人员素质的根本保证3．人员培训的实施（1）培训计划企业应明确主管员工培训教育工作的职能部门或专职管理人员。每年度应有员工年度培训计划。要落实培训内容、培训对象、教材、聘请教员、培训方式、考核、培训小结、建培训卡及对人员的再培训等。培训计划经企业主管领导批准，颁发至有关部门按期进行培训。二、培训是提高人员素质的根本保证（2）培训形式培训的形式通常为新员工培训、岗位培训和继续培训等。a.新员工培训面对新进制药企业的人员，主要是进行综合介绍，使其了解药品的特殊性和产品质量的重要性，组织参观生产现场操作，了解企业的规章制度、安全生产等。b.岗位培训主要是应知应会的培训，这是经常性的日常培训。不仅要求员工应对所在岗位专业知识、技能熟练掌握，更重要的是促使其能够严格按照质量管理要求和标准操作规程，正确做好本岗位的工作，达到标准化、规范化。这种形式特别注重现场培训。二、培训是提高人员素质的根本保证c.继续培训是作为加深、强化和提高而进行的培训，主要是以国家有关政策及药政法规。新的标准操作规程、新的操作系统为主，辅以生产质量管理中需深化的知识内容，目的是巩固和提高员工的基本素质，使其逐步具备独立处理和解决生产质量管理中较复杂问题的能力。这种培训往往采用参加专题培训学习、外出参观和请专家进行内部辅导的形式。二、培训是提高人员素质的根本保证（3）培训考核与档案受培训教育的员工，经培训后应进行考核，考核的形式可以是口试、笔试或现场实物操作。对员工的培训，应建立员工个人培训记录，记录员工个人每次培训的情况，以便日后对员工的考察。同时对每次培训都要做好记录和小结。员工个人培训记录内容一般包括：姓名、职称、岗位和职务，每次培训的日期、内容、课时、考核情况及结果、培训部门等，并建立完整的员工培训档案。对于考核不合格的员工，要有记录和处理意见，并进行重新培训。三、GMP认证对人员检查的基本要求1.查企业分管生产及质量的负责人、生产及质量管理部门负责人的基本情况和任命书及职责授权书，应符合规定。2.质量管理部门的主要职责不得委派他人，例如，仓库负责人不得决定某批产品能否放行出厂，分管厂长不得跳过质量管理部门对怀疑有质量问题的产品做出合格与否的决定等。三、GMP认证对人员检查的基本要求3．生产管理和质量管理部门负责人不得互相兼任。4．通过查投诉处理、返工、退货、偏差处理等资料，看关键人员是否具有足够的药品生产和质量管理实践经验；是否能对生产过程中遇到的实际问题，做出科学的判断。5．企业各级人员的培训管理应符合规定，要有成文的培训计划、教材、记录和考核结果。6．在岗员工应有上岗证，健康情况应符合规定。第三节GMP的硬件管理药品生产企业的硬件包括厂房与设施、环境、设备、检测手段、仓库等，这是企业实施GMP的基础和先决条件，硬件是否符合GMP，直接影响产品质量。好的硬件条件必然可以为企业生产药品的安全性、有效性、稳定性、均一性提供可靠保障。一、厂房设施的要求和管理（一）厂房的总体布局1．厂址选择新建制药企业或易地改造项目的厂址选择应符合有利生产、方便生活、节省投资和经营费用的原则。一、厂房设施的要求和管理2．厂区的总体布局（1）厂区应按生产、行政、生活和辅助等功能合理布局，不得互相妨碍；（2）洁净厂房应布置在厂区内环境整洁、人流物流不穿越或少穿越的地方，并考虑产品工艺特点和防止生产时的交叉污染，合理布局，间距适当；一、厂房设施的要求和管理（3）厂区的功能设施一定要配套。除必须有保证药品生产所需的生产、仓库、科研、检验、办公及水、电、汽、气公用工程等主要功能厂房设施以外，还应配备废水处理池、废渣料与垃圾堆放场地、停车库（棚）、机修房、饭堂等辅助设施。辅助设施必须因地制宜，按实际需要配套；(4)锅炉房。三废处理与垃圾临时堆放场等有严重污染的区域，应置于厂区的主导风向下风侧，并与厂内其他厂房有合适的安全距离；中药材的前处理、提取、浓缩厂房应在制剂厂房的下风侧；原料药的生产厂房应置于制剂厂房的下风侧；一、厂房设施的要求和管理（5）危险品库应设于厂区的安全位置，要符合安全防火规范，并有降温、防冻、防爆、消防等安全措施；（6）青霉素类等β-内酰胺结构药物生产厂房的设置，应考虑防止与其他产品的交叉污染；（7）动物房的设计应符合《实验动物环境及设施》等国家有关法规与标准，应与其他区域严格分开，宜选在远离有洁净厂房的下风侧，并有专用的排污与空调设施。动物房应能保持安静、清洁、无不良外界影响；一、厂房设施的要求和管理（8）厂区规划要考虑主车间和辅助车间的平面布置，人流、物流通道分开；道路应选用整体性好、发尘少的覆面材料，道路应平整、通畅，宜形成环行消防通道；（9）厂区应绿化，尽量减少露土面积；洁净厂房周围宜铺植草坪，厂房与草坪之间有一个水泥隔离带；树木宜种植不长花絮、绒毛的常青树木，不宜种花，防止花粉污染；（10）在有洁净区的厂房周围不宜设置排水明沟，并且厂区内排水沟渠的设置应避免脏污、恶臭和积水对环境的污染。一、厂房设施的要求和管理3．厂房的防虫及防其他动物进入的设施昆虫和老鼠等动物是造成污染和交叉污染的一个重要因素，具体的防护措施有：（1）厂房安装纱门纱窗，定期清洁，损坏的须及时更换；（2）厂房门口和草坪周围设置灭虫灯，在不同的时期和时间段开启进行杀灭；（3）把厂房的外墙之外约3米的范围内设成隔离带，将其铺成水泥路面，并可设置几十厘米深和宽的水泥排水沟，内置砂层和卵石层，适时可喷洒药液（药液应验证，无污染）；一、厂房设施的要求和管理(4)在厂房或车间的人门处外侧安装空气幕，并投入运转。做到“先开空气幕，后开门”和“先关门，后关空气幕”。还可在空气幕下安挂轻柔的条状膜片，随风飘动，防虫效果更好；（5）在仓库等建筑物的门口，设置“挡鼠板”，仓库内合适位置可设置“电猫”，以及其他防鼠措施；（6）尽量减少厂房和车间的通道出口，人员进出门应安装闭门器。一、厂房设施的要求和管理（二）生产厂房的工艺布局生产厂房布局是根据生产工艺流程、设备、空调净化、给排水、各种设施及规范、规章要求而综合设计的；体现设计的规范性、技术性、先进性、经济性和合理性，是GMP硬件的重要组成部分。要做到人流物流协调，工艺流程协调和洁净级别协调。一、厂房设施的要求和管理1．工艺布局的基本要求合理的工艺布局要能够防止人流、物流的混杂和交叉污染。（1）生产区和贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间，以便于布置设备、放置物料和生产人员的操作活动；（2）生产区域应按生产工艺流程顺序，紧凑、合理布局，以利物料迅速传递，便于生