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Foxp3+调节性T细胞的形成与疾病治疗的研究进展ＣＲＥＢ，ＢＤＮＦａｎｄＢｃｌ‐２ｐａｔｈｗａｙａｎｄａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇＢＢＢｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｉｎｒａｔ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌ，２０１３，９６：４５‐５３．［１２］ＢｉｒｋｓＪ．ＣｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅＳｙｓｔＲｅｖ，２００６（１）：ＣＤ００５５９３．［１３］刘文娟，戴雪伶，姜招峰．淀粉样蛋白神经毒性及其防治策略［Ｊ］．生命科学，２０１１，２３（１０）：１０２２‐１０２６．［１４］ＭａｔｓｕｚａｋｉＫ，ＹａｍａｋｕｎｉＴ，ＨａｓｈｉｍｏｔｏＭ，ｅｔａｌ．Ｎｏｂｉｌｅｔｉｎｒｅｓｔｏｒｉｎｇｂｅｔａ‐ａｍｙｌｏｉｄ‐ｉｍｐａｉｒｅｄＣＲＥＢｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｒｅｓｃｕｅｓｍｅｍｏｒｙｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｒａｔｓ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔ，２００６，４００（３）：２３０‐２３４．［１５］ＬｉＱ，ＣｈｅｎＭ，ＬｉｕＨ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＡＰＰ，ＢＡＣＥ１，ＡＣｈＥａｎｄＣｈＡＴｉｎａｎＡＤｍｏｄｅｌｉｎｒａｔｓａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｄｏｎｅｐｅｚｉｌｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＭｏｌＭｅｄＲｅｐ，２０１２，６（６）：１４５０‐１４５４．［１６］ＮａｇａｓｅＨ，ＯｍａｅＮ，ＯｍｏｒｉＡ，ｅｔａｌ．Ｎｏｂｉｌｅｔｉｎａｎｄｉｔｓｒｅ‐ｌａｔｅｄｆｌａｖｏｎｏｉｄｓｗｉｔｈＣＲＥ‐ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ‐ｓｔｉｍｕ‐ｌａｔｉｎｇａｎｄｎｅｕｒｉｔｅｇｅｎｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２００５，３３７（４）：１３３０‐１３３６．［１７］ＭａｔｓｕｚａｋｉＫ，ＭｉｙａｚａｋｉＫ，ＳａｋａｉＳ，ｅｔａｌ．Ｎｏｂｉｌｅｔｉｎ，ａｃｉｔ‐ｒｕｓｆｌａｖｏｎｏｉｄｗｉｔｈｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃａｃｔｉｏｎ，ａｕｇｍｅｎｔｓｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡ‐ｍｅｄｉａｔｅｄｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＡＭＰＡｒｅｃｅｐ‐ｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔ，ＧｌｕＲ１，ａｎｄｔｈｅｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅ‐ｓｐｏｎｓｅｔｏｇｌｕｔａｍａｔｅｉｎｍｕｒｉｎｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５７８（２‐３）：１９４‐２００．［１８］ＹｉＬＴ，ＸｕＨＬ，ＦｅｎｇＪ，ｅｔａｌ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｍｏｎｏａｍｉｎｅｒ‐ｇｉｃｓｙｓｔｅｍｓｉｎｔｈｅａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ‐ｌｉｋｅｅｆｆｅｃｔｏｆｎｏｂｉｌｅｔｉｎ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＢｅｈａｖ，２０１１，１０２（１）：１‐６．［１９］ＣｈｏｉＳＹ，ＨｗａｎｇＪＨ，ＫｏＨＣ，ｅｔａｌ．ＮｏｂｉｌｅｔｉｎｆｒｏｍｃｉｔｒｕｓｆｒｕｉｔｐｅｅｌｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅＤＮＡ‐ｂｉｎｄｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＮＦ‐ｋａｐｐａＢａｎｄＲＯＳｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎＬＰＳ‐ａｃｔｉｖａｔｅｄＲＡＷ２６４．７ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１１３（１）：１４９‐１５５．［２０］ＭｏｓｌｅｙＲＬ，ＢｅｎｎｅｒＥＪ，ＫａｄｉｕＩ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａ‐ｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ′ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ，２００６，６（５）：２６１‐２８１．［２１］ＬｅｅＹＪ，ＨａｎＳＢ，ＮａｍＳＹ，ｅｔａ１．ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄＡｌｚｈｅ‐ｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＡｒｃｈＰｈａｎｎＲｅｓ，２０１０，３３（１０）：１５３９‐１５５６．［２２］ＣｕｉＹＪ，ＷｕＪＪ，ＪｕｎｇＳＣ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉ‐ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｎｏｂｉｌｅｔｉｎｏｎｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａｌａｃｔｉｖａ‐ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｌＰｈａｒｍＢｕｌｌ，２０１０，３３（１１）：１８１４‐１８２１．［２３］ＧｕｏＳ，ＱｉｕＰ，ＸｕＧ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｎｔｉ‐ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆｎｏｂｉｌｅｔｉｎａｎｄｓｕｌｆｏｒａｐｈａｎｅｉｎｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａ‐ｒｉｄｅ‐ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄＲＡＷ２６４．７ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＪＡｇｒｉｃＦｏｏｄＣｈｅｍ，２０１２，６０（９）：２１５７‐２１６４．［２４］ＧｏｎｇＢ，ＶｉｔｏｌｏＯＶ，ＴｒｉｎｃｈｅｓｅＦ，ｅｔａｌ．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｉｍｐｒｏｖｅ‐ｍｅｎｔｉｎｓｙｎａｐｔｉｃａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎａｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌａｆｔｅｒｒｏｌｉｐｒａｍｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００４，１４（１１）：１６２４‐１６３４．［２５］ＡｌＲａｈｉｍＭ，ＮａｋａｊｉｍａＡ，ＳａｉｇｕｓａＤ，ｅｔａｌ．４′‐Ｄｅｍｅｔｈｙｌ‐ｎｏｂｉｌｅｔｉｎ，ａｂｉｏａｃｔｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｏｆｎｏｂｉｌｅｔｉｎｅｎｈａｎｃｉｎｇＰＫＡ／ＥＲＫ／ＣＲＥＢｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｒｅｓｃｕｅｓｌｅａｒｎｉｎｇｉｍｐａｉｒｍｅｎｔａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｍｖｉａｓｔｉｍｕｌａ‐ｔｉｏｎｏｆｔｈｅＥＲＫｃａｓｃａｄｅ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４８（３２）：７７１３‐７７２１．（收稿日期：２０１４‐０１‐１８修回日期：２０１４‐０４‐２０）?综述?ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１‐８３４８．２０１４．２２．０４６Ｆｏｘｐ３＋调节性Ｔ细胞的形成与疾病治疗的研究进展倡章婷婷１，骆春艳２综述，王嘉军２△审校（１．三峡大学第二人民医院检验科，湖北宜昌４４３００３；２．三峡大学医学院，湖北宜昌４４３００３）关键词：Ｔｒｅｇ；抑制；炎症；治疗中图分类号：Ｒ３９２．９文献标识码：Ａ文章编号：１６７１‐８３４８（２０１４）２２‐２９５１‐０３调节性Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）表达的Ｆｏｘｐ３转录因子是免疫调节的关键因子。Ｔｒｅｇ的耗竭、缺失或Ｆｏｘｐ３的功能失调均可导致爆发的、多器官自身免疫和早期死亡［１］。诱导性Ｔｒｅｇ（ｉＴｒｅｇ）在黏膜免疫中至关重要，不仅可以减轻组织特异性自身免疫，亦是肿瘤浸润性Ｔｒｅｇ的主要成分。因此，深入理解病理条件下Ｔｒｅｇ的形成及特征有望为疾病的治疗提供新的靶点。１Ｔｒｅｇ的生物学特性１．１Ｔｒｅｇ的分类及作用机制Ｔｒｅｇ是具有显著免疫抑制作用的ＣＤ４＋Ｔ细胞亚群，据其来源可分为两类：天然调节Ｔ细胞（ｎＴｒｅｇ）和ｉＴｒｅｇ。ｎＴｒｅｇ发育自胸腺细胞，其表型特征主要为ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋，ｉＴｒｅｇ则可由传统Ｔ细胞（Ｔｃｏｎｖ）经过活化在外周上调表达Ｆｏｘｐ３而来。二者很难通过细胞表面标志进行区分。最新一项研究提出神经纤维网蛋白１（Ｎｒｐ１）可作为Ｆｏｘｐ３＋ｎＴｒｅｇ的特异性标志，对此尚存争议［２］。Ｔｒｅｇ的形成、维持及其活性依赖于局部炎症反应和内环境稳态所建立的动态平衡。Ｔｒｅｇ可通过多种机制发挥其抑制免疫应答的功能，包括表达抑制细胞表面蛋白如细胞毒Ｔ淋巴细胞相关抗原４（ＣＴ‐ＬＡ‐４），分泌抑制因子如白细胞介素‐１０（ＩＬ‐１０）和肿瘤坏死因子‐β（ＴＧＦ‐β），导致代谢紊乱和直接的细胞溶解等。１．２ｎＴｒｅｇ和ｉＴｒｅｇ的特征Ｔｒｅｇ能够抑制细胞增殖、抑制炎性因子和抗体的产生、抑制记忆Ｔ细胞的功能，还能诱导效应细胞的凋亡。ｎＴｒｅｇ和ｉＴｒｅｇ有很多相同的调控特征［３］。然倡基金项目：湖北省自然科学基金资助项目（２００９ＣＤＢ２８０）。作者简介：章婷婷（１９８５－），在读研究生，主要从事免疫学方面的研究。△通讯作者，Ｔｅｌ：１５５７２７０８２３６；Ｅ‐ｍａｉｌ：ｗａｎｇｊｉａｊｕｎｚｈｃｈ＠１２６．ｃｏｍ。而，ｎＴｒｅｇ源于胸腺对自身肽‐ＭＨＣ复合物的选择性识别，ｉＴｒｅｇ则由传统Ｔ细胞发展而来，更倾向于识别外来抗原。因此，这２类细胞作用于不同的靶点。ｉＴｒｅｇ和ｎＴｒｅｇ的功能活动不同，二者的基因表达方式也不同。研究发现［４］，体内抗原特异性诱导的Ｆｏｘｐ３＋细胞不表达转录因子Ｈｅｌｉｏｓ，说明这种转录因子可能是ｎＴｒｅｇ的潜在特异性标志。体外通过用小干扰ＲＮＡ（ＳｉＲＮＡ）来基因敲除Ｈｅｌｉ‐ｏｓ，能够降低Ｔｒｅｇ的抑制功能，由此说明通过调节Ｈｅｌｉｏｓ的功能和表达水平可能以不同的形式增强或减弱Ｔｒｅｇ的活性。与ｎＴｒｅｇ相比，ｉＴｒｅｇ中Ｆｏｘｐ３的启动子因素未发生去甲基化，致使其表现出显著的不稳定性。事实上，尽管ｉＴｒｅｇ在病理条件下存在广泛的抑制效应，但它可恢复效应形式，从而有助于免疫病理［５］。１．３ｉＴｒｅｇ的形成体内促进ｉＴｒｅｇ形成的条件尚未完全清楚。虽然在淋巴细胞减少时Ｔ细胞保持稳态扩增，但在非炎症条件下机体接触低剂量或口服抗原以及成熟ＤＣ细胞的抗原提呈均有利于ｉＴｒｅｇ的形成［６］。采用阻断的研究［７］揭示了体内ＩＬ‐２和ＴＧＦ‐β在ｉＴｒｅｇ的诱导中所起的作用。维Ａ酸可通过增加ＴＧＦ‐β的分泌促进ｉＴｒｅｇ的形成，芳香烃受体信号和ｍＴｏｒ抑制剂可进一步促进Ｆｏｘｐ３的上调［８］。一旦诱导发生，Ｆｏｘｐ３可阻断其自身的启动子，帮助稳定自身的表达，同时通过拮抗孤核儿相关受体（ＲＯＲγｔ）的功能进而抑制效应Ｔ细胞的分化。２病理条件下ｉＴｒｅｇ的产生ｉＴｒｅｇ在胃肠道黏膜免疫中极其重要，它既能减轻组织特异性自身免疫，亦是肿瘤浸润性Ｔｒｅｇ的主要成分。然而，在肿瘤系统、糖尿病等许多情况下，ｉＴｒｅｇ的形成受到限制［９］。２．１胃肠道免疫中的ｉＴｒｅｇ胃肠道黏膜层界面含有共栖生微生物和摄入的食物，机体针对这些微生物和食物抗原产生的免疫反应可以引发炎症性肠病（ＩＢＤ）或食物不耐受。由于胸腺不表达摄入的和肠道微生物的抗原，而ｎＴｒｅｇ是在胸腺通过识别自身抗原和阳性选择获得的，故ｎＴｒｅｇ的特异性选择受限。因此，肠内抗原特异性Ｔ细胞成熟转化为ｉＴｒｅｇ对于维持胃肠道的稳态可能是必要的。事实上，在胃肠道中发现了对于微生物和食物抗原具有特异性的ｉＴｒｅｇ，它们可以弥补ｎＴｒｅｇ的功能缺陷从而保护机体免受结肠炎［３］。模型研究发现［１０］，小鼠缺乏Ｆｏｘｐ３基因的保守核苷酸序列１（ＣＮＳ１），因而不能发展为ｉＴｒｅｇ。ＣＮＳ１包括一个ＴＧＦ‐β‐ＮＦＡＴ反应要素，该要素是形成ｉＴｒｅｇ形成所必需的，但它不影响ｎＴｒｅｇ的形成。ＣＮＳ１缺乏的小鼠较少发生全身性自身免疫病，但其对自发性结肠炎高度易感。此外，肠系膜淋巴结（ＭＬＮ）中的ＣＤ１０３＋ＤＣ细胞在ＴＧＦ‐β和ＲＡ存在的环境下通过产生ｉＴｒｅｇ继而促进免疫耐受。肠内产生的免疫耐受同样可抑制远期自身免疫病的进展，例如：糖尿病［１１］。ＴＧＦ诱导的ｉＴｒｅｇ细胞比ｎＴｒｅｇ更稳定，有更强的功能性。此外，即使在炎症状态，ｉＴｒｅｇ细胞仍可发挥致耐受性效应［１２］。因此，人类ｉＴｒｅｇ在治疗慢性免疫介导的炎症性疾病中存在巨大的潜能。２．２糖尿病中的ｉＴｒｅｇ在用胰岛素免疫后，非肥胖型糖尿病（ＮＯＤ）小鼠可诱导产生ｉＴｒｅｇ，Ｔｒｅｇ的转移可阻止疾病的发生［１３］。患有自发性糖尿病的ＮＯＤ小鼠产生的ｉＴｒｅｇ及其功能目前尚未明确。研究发现［１４］，所有的反式维甲酸（ＡＴＲＡ）均可增加Ｔｒｅｇ的数量，保护小鼠免受胰岛炎，而在用ＡＴＲＡ治疗前预先耗竭Ｔｒｅｇ则使机体丧失这种保护作用，说明仅依赖ＡＴＲＡ诱导产生的ｉＴｒｅｇ不足以充分发挥此保护作用。糖尿病ＢＤＣ２．５ＴＣＲ转基因模型同样证明了这个观点［１５］。在一个ＲＡＧ‐／‐Ｔ细胞转移模型中，抗胸腺细胞球蛋白导致的免疫耐受依赖于ＣＴＬＡ４＋ＢＤＣ２．５ｉＴｒｅｇ效应物的诱导，这说明ｉＴｒｅｇ的形成与特异性的治疗环境相