PD

PD亚洲人群LRRK2基因rs34778348位点的多态性与帕金森病发病风险的meta分析[摘要]目的运用Meta分析的方法综合评价Leucine-richrepeatkinase2(LRRK2)基因中rs34778348位点的多态性与帕金森病（PD）发病的关系。方法检索PubMed、Medline、Embase和中国生物医学文献数据库（CBM），纳入内容涉及LRRK2基因中rs34778348位点多态基因频率和（或）等位基因频率的独立病例对照研究。各文献符合研究方法相似和有综合的统计指标等纳入标准，语种不限，排除不符合纳入标准和未涉及LRRK2基因中rs34778348位点多态性的对照研究。应用RevMan4.2软件进行统计分析。结果共11篇文章纳入分析，PD组4953例，对照组4885例。合并统计，GA+AA基因分型分析：OR=2.96，95%CI=[2.48，3.53]，P[关键词]帕金森病；LRRK2基因；基因多态性；meta分析AMeta-analysisofLRRK2rs34778348PolymorphismintheRiskofParkinson’sDiseaseinAsia[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheassociationbetweenLRRK2polymorphismandtheriskforParkinson’sDisease(PD)usingthemethodsofmeta-analysis.MethodsReferenceswereretrievedthroughthecomputerizedPubmed,Medline,EmbaseandCBMsearch(updatedtoOctober31,,2021).Similarsearchstrategieswereappliedtoeachofthesedatabases.Studieseligibleforthismeta-analysisshouldmeetthefollowinginclusioncriterias:1.Presentationoforiginaldataandacross-sectionaldesign.2.PDastheoutcomeofinterest.3.Anoddsratio(orenoughinformationtocalculateit)reportedtoquantifytheassociationbetweenthefrequenciesofgenotypesandallelesofLRRK2rs34778348polymorphismandtheriskforPD.Allanalysiswereconductedwith‘ReviewManager’Version4.2software.Results11Studiesincluding4953casesand4885controlswereselected.Thecombineddatastatisticsrevealedthefrequenciesofthegenotypesandalleleswerehigher.ThefrequenceofGA/AAgenotypeandAallelshowedsignificantlydifferencebetweenPDgroupandcontrolgroup(OR=2.43,95%CI=[2.48,3.53]]，P=0.01；OR=2.43，95%CI=[2.00，2.95]，P=0.01).ConclusionThemeta-analysissuggeststhatLRRK2rs34778348polymorphismmightbeageneticriskfactorforPD.帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）的第二类神经系统退行性疾病，其典型病变表现为黑质多巴胺神经元和蓝斑去甲肾上腺素能神经元变性，主要表现为静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓与体位不稳等。同时，PD也是一种年龄相关的慢性退行性疾病，在大于65岁的人口中，其患病率1%；在超出85岁的人口中，其患病率4%[1]。PD发病机制至今尚未阐明。近年来的研究证明遗传因素在其发病中发挥重要作用[2]。目前已发现至少15种基因与PD发病有关，其中LRRK2基因rs23478348位点的研究较多，但由于基因多态性频率具有明显的种族异质性，且不同研究间存在实验设计、病例选择标准和样本含量之间的差异，导致研究结论尚存在差异[4-14]。为了进一步研究LRRK2基因的多态性与PD发病的相关性，我们在对亚洲人群进行了此基因多态性的大样本病例对照研究的基础上，利用meta-分析对此基因多态性的既往研究进行了定量综合评价。1资料与方法1.1资料1.1.1资料来源选择已公开发表的有关LRRK2基因多态性研究的文献。实验符合随即设计标准，设计严谨，方法可靠，均为基因型频率和（或）等位基因频率的病例对照研究。基因位点选择在研究中发现的有意义但有分歧的rs34778348位点进行分析。检索PubMed、中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库，用“LRRK2”、“Parkinson’sdisease”、“polymorphism”等关键词检索2021年10月以前的文献，同时采用文献追溯的方法以保证查全。根据摘要查出与本课题有关的文献并获取原文，仅搜索中文和英文文献.。对发表文章中未包括的有关资料，与文献的主要作者联系并索取。1.1.2纳入标准①原始资料为已公开发表的文献；②原始文献内容为涉及LRRK2基因rs34778348位点基因型频率和(或)等位基因频率的病例对照研究；③原始文献类型为设计良好的随机病例对照研究(有严格的对照，且有两组人群的基本构成；PD的诊断标准采用国际公认标准；统计方法恰当，数据表达明确)；④各文献研究方法相似；⑤各文献有综合的统计指标，如比值比(oddsratio，OR)等；⑥去除重复报告和数据资料不全无法利用的文献，如纳入的文献报道中有重复病例，仅纳入样本量较大的研究。1.1.2剔除标准①原始文献内容未涉及LRRK2基因rs34778348位点基因频率的对照研究；②原始文献实验设计不严谨(非随机对照研究，PD诊断标准不规范，统计方法不妥当，样本资料交代不清或不全，样本资料重复，与原文作者联系又未取得进一步的补充数据)。1.2主要观察指标rs34778348位点研究：病例组和对照组中该位点有GA、AA和GG3种基因型的分布，主要研究GA+AA基因型与PD遗传易感性的关系，以及各组中两个等位基因A和G的频率与PD发病风险的相关性。1.3方法1.3.1Hardy-Weinberg(H-W)遗传平衡检验对病例对照组的基因型分布进行H-W遗传平衡检验，根据H-W定律的二项式p2+2pq+q2=(p+q)2=1，计算出基因型的理论值，并与各组基因型的实际值进行x2检验，将不符合H-W遗传平衡定律的文献予以剔除。1.3.2同质性检验①统计分析采用meta分析的专用统计软件ReviewManager(4．2版)。统计学分析包括各研究结果的异质性检验值P、总体合并的OR值及其95％的可信区间(confidenceinterval,CI)、总体效应检验量Z及相对应的P值等。先对各文献进行异质性检验；若各研究结果间的同质性较好(P≥0.05)，则采用固定效应模型进行数据合并(M-H法)；若各研究结果间具有异质性(P1.3.3真实性评价(纳入文献的质量评价)对各独立研究从以下几方面进行质量评估，以考察各个研究是否存在偏倚及其影响程度：①实验设计是否科学；(究对象的纳入标准及其基本构成特征是否明确；③处理因素及其方法是否准确；④统计方法是否恰当；⑤是否对本研究所存在的偏倚进行了讨论。以上5项，每满足1项为1分，总分≥3分者，质量可靠。2结果输入关键词，搜索到文章21篇。按QUOROM流程对可能相关的随机病例对照试验(randomizedcontrolledtrials，RCTs)进行鉴定和索取，纳入具有可用的结局信息并能进行meta分析的文章11篇[4-14]。对纳入研究的病例对照研究进行质量评估，各个实验的设计方法类似且科学，研究对象的纳入标准及基本构成特征明确，处理方法正确，统计方法恰当，纳入本次研究的各研究受发表偏移影响小，提示不存在明显的发表偏倚，质量可靠(见表1-2和图1-3)。表1纳入LRRK2基因rs34778348位点多态基因型频率数据的文献信息PD组对照组作者发表时间GA+AANGG+AANAn20217160018334DiFanzo20216160813373Farrer20213441022335Funayama2021524481457Fung20212730521176Kim2021829230422Miyake20213023522358Tan20213722918494Tan20212982173Zebetian2021696011011628Cai2021252576298表2纳入LRRK2基因rs34778348位点等位基因频率数据的文献信息PD组对照组作者发表时间AGNAGNAn2021721128120011657668DiFanzo2021611155121618728746Farrer20213478682013657680Funayama2021548428961892914Fung2021275836101351352Kim2021841762184621823844Miyake20213042823522336358Tan20213795222918476494Tan202121941962171173Zebetian2021691133120210115271628Cai20212548951462922982.1LRRKZ基因G2385R纳入的研究中基因型和等位基因频率分布LRRKZ基因G2385R位点纳入的研究中，共有4953例PD病人和4885例对照者。该位点在纳入的研究中基因型和等位基因分布频率见表1-2.图1亚洲人群GA+AA基因型漏斗图图2亚洲人群A等位基因漏斗图图3亚洲人群G等位基因漏斗图2.2基因型频率分析（GA+AA）首先对各项独立研究进行同质性检验P=0.0005，说明各研究的同质性好，适用固定效应模型进行合并分析。合并后OR=2.96，95％CI=[2.48，3.53]，总体效应检验Z=12..04，P图4亚洲人群GA+AA基因型与PD易感性森林图2.3等位基因频率分析2.3.1A等位基因频率分析对各项独立研究进行同质性检验P=0.01，说明各独立研究间的同质性好，故采用固定效应模型进行合并分析。合并后OR=2.43，95％CI=[2.00，2.95]，总体效应检验Z=8.87，P0.0001，有统计学意义。表明在亚洲人群中，LRRK2基因中rs34778348位点的A等位基因可增加患PD的易感性（图5）。图5亚洲人群A等位基因与PD易感性森林图2.3.2G等位基因频率分析对各项独立研究进行同质性检验P图6亚洲人群G等位基因与PD易感性森林图3讨论在与帕金森病发病有关的基因中，LRRK2基因突变是常染色体显性遗传最常见的类型，并且最有可能在典型晚期发病的帕金森发病中起作用。但有关LRRK2多态性与PD发病风险的研究尚存在争议。有部分的研究提示G2385R可增加PD发病风险，而Tan等的研究却发现G2385R并不增加PD的发病风险[13，15]。出现这些不同的研究结果可能与各研究中心所研究人群的种族、实验设计、病例选择等因素的影响有关。Meta分析通过综合基因多态位点与疾病表型的所有关联分析的数据，显著提高关联分析统计的效力，达到检测微效遗传因子的目的。本研究对已经发表的G2385R同PD关联分析的病例对照研究进行Meta分