肺部真菌感染《含诊断、鉴别诊断、分类治疗用药、CT表现(附CT图)》

肺部真菌感染艾熙2014-07-10肺真菌病•定义：是指由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症。•主要真菌：念珠菌、曲霉菌、组织胞质菌、隐球菌、球孢子菌、毛霉菌•致病性真菌：或称传染性真菌，可导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常宿主。•条件致病性真菌：或称机会性致病真菌，多为腐生菌或植物致病菌，对人体的致病性弱。当人体纯在易感因素时，会导致深部真菌感染。IPFI•侵袭性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）–指真菌直接侵入肺组织或支气管，在其中生长繁殖引起组织损害、肺功能障碍和炎症反应的病理生理改变过程。–不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染•分为原发性与继发性2种类型。•侵袭性真菌感染•（invasivefungalinfections,IFI）侵袭性真菌感染的病死率•患者IFI的病死率很高•。侵袭性念珠菌感染的病死率达30%～60%。•侵袭性曲霉感染病死率高达58%～90%，明显高于念珠菌感染。国内有病理证据的文献结果•北京协和医院：1953年－1993年3447例尸检–60例为肺部真菌感染，–霉菌（毛霉菌＋曲霉菌）占85%，类酵母菌（念珠菌＋隐球菌）占15％。•中国人民解放军总医院：1954年－1991年2780例尸检–其中75例为肺真菌感染–曲霉菌感染率最高53.49％，其次是念珠菌33.27%，新型隐球菌和毛霉菌各占6.98%和5.81%。诊断IPFI的四大因素•1.宿主因素•2.临床特征IPFI•3.微生物学检查•4.组织病理学检查宿主因素•外周血中性粒细胞减少，–中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且持续10d；•体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：–①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；–②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；–③有侵袭性真菌感染病史；–④患有艾滋病；–⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征；–⑥持续应用类固醇激素3周以上；–⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。临床特征：•主要特征：–⑴侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：•早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，•数天后病灶周围可出现晕轮征，•约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；–⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：•两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。•次要特征：–⑴肺部感染的症状和体征；–(2)影像学出现新的肺部浸润影；–(3)持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。.•.•.•.微生物学检查：1.合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；2.支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；3.合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；4.支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；5.血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性；6.血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；7.血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。组织病理学依据•1.霉菌：肺组织标本检出菌丝或球形体，并发现伴有相应肺组织损害，霉菌培养阳性•2.酵母菌：肺组织标本检出酵母菌细胞或假丝菌，镜检发现隐球菌，酵母菌培养阳性•3.肺孢子菌：肺组织标本染色发现包囊、滋养体或囊内小体拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPFIIPFI防治策略1.一般预防2.靶向预防3.拟诊治疗4.临床诊断治疗5.确诊治疗临床特征微生物学检查组织病理学宿主因素IPFI的诊治流程宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊＋＋＋＋临床诊断＋＋＋－拟诊＋＋－－诊断IPFI的三个级别拟诊IPFI•至少符合1项宿主因素•肺部感染的1项主要或2项次要临床特征临床诊断IPFI•至少符合1项宿主因素•肺部感染的1项主要或2项次要临床特征•1项微生物学检查依据确诊IPFI•至少符合1项宿主因素•肺部感染的1项主要或2项次要临床特征•及下列1项微生物学或组织病理学依据临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略一般预防•有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节•无发病时应注意保护环境•一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。•除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。靶向预防•艾滋病患者–外周血CD4＋200/µl或出现口咽部念珠菌病时•应用复方磺胺甲唑（SMZ－TMP）预防肺孢子菌肺炎。•推荐方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。疗程持续至外周血CD4＋200/µl后3个月。–当外周血CD4＋50/µl时亦可用•氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。•对异体或自体HSCT受者–推荐口服SMZ-TMP2片，1次/d，预防性用药。于移植前2～3周开始服药，至植入后6个月；–若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。•对实体器官移植受者，–术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，预防真菌感染，疗程视病情而定。拟诊治疗•即通常所谓经验性治疗,•应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物临床诊断治疗•亦称先发治疗（Pre-emptiveTherapy）•在有宿主因素的患者开展系统性连续监测，包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。确诊治疗•即靶向治疗•针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。手术治疗•对于病灶局限的难治性侵袭性肺真菌感染患者，积极抗真菌治疗失败后，建议手术切除。•（2011年肺部真菌感染治疗指南）曲霉菌感染•传统治疗为两性霉素B（或含脂制剂）。•但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。•必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。肺隐球菌感染•播散型肺隐球菌病或病变虽然局限，但宿主存在免疫损害时，推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗•疗程1个月至6个月，轻症患者可用两性霉素B或氟康唑400mg,1次/d，持续810周。•不伴脑膜炎的非艾滋病患者可选择伊曲康唑口服液400mg/d，疗程视病情适当延长。肺毛霉病•目前惟一有效的治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶。•控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺毛霉病的治疗十分重要。•对于肺部局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。孢子菌感染•急性重症患者（呼吸空气时PaO2≤70mmHg）：–SMZ-TMP（按SMZ75mg·kg－1·d－1+TMP15mg·kg－1·d－1）静脉滴注，分2次给药，每次滴注6～8h，疗程21d。–SMZ-TMP给药前15～30min开始使用糖皮质激素，可口服泼尼松40mg2次/d，连用5d，随后40mg/d连用5d，然后20mg/d连用11d，或等效剂量静脉激素制剂。–另选方案为：泼尼松＋克林霉素(600mg，每8h静滴1次)＋伯氨喹（含基质）30mg/d×21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反应)；或喷他脒4mg•kg－1•d－1静脉滴注×21d。孢子菌感染•非急性轻中症患者（呼吸空气时PaO270mmHg）：–SMZ-TMP2片，每8h口服1次，连用21d；或氨苯砜100mg每天一次顿服+TMP15mg/kg分3次口服，连用21d。–另选方案为：克林霉素300～450mg、每6h口服1次＋伯氨喹（含基质）15mg/d口服，连用21d。IPFI的临床处理程序肺曲霉菌感染CT表现•病因:曲霉菌广泛分布于自然界,吸入后一般不易感染,常继发于肺部已有疾患.•临床与CT表现:1,腐生型(曲菌球):曲菌丝,纤维素和黏液形成游离状态的曲菌球.主要症状为反复咯血.CT表现:一般继发于肺结核空洞,支扩,支气管囊肿内.好发上叶肺尖.病灶类球形,密度均匀,界清,部分可有钙化,与洞壁之间可见空气新月征,病灶随体位改变而变动是其特点,即滚珠征,是曲菌病最具诊断特征性的CT表现,增强后不强化.鉴别诊断•(1)结核:结核球液化出现新月征空洞时需与之鉴别,一般空洞壁较厚,病灶周围可见卫星灶.•(2)癌性空洞:肺癌的空洞常为偏心厚壁,随访病灶增大,增强后明显强化.•鉴别要点,多轴位透视,变动体位对照CT扫描,病灶随体位改变而变动可与两者鉴别.•2,侵袭型:为曲霉菌引起的肺部炎症,坏死,脓肿及肉芽肿性病变.主要症状:发热,咳嗽,咳棕黄色痰,伴有肺栓塞时出现咯血,胸痛等.病情进展迅速.:CT表现:1)大片致密影以及沿支气管分布的小斑片影.2)单个或多个结节,团块影,周围常见磨玻璃样的晕影环绕,即晕征,在肺曲霉菌病早期出现率较高,故对本病早期诊断具有重要价值,其病理基础为具有高度血管侵袭性的真菌所造成的病灶周围出血,增强后可以轻度强化.3)空洞:曲菌病易发生凝固性坏死,坏死物经支气管排出后可形成空洞,此时空洞壁可厚薄均匀或不均匀,常见半球形的附壁结节,即所谓的空气新月征.•(二)肺隐球菌病定义:肺隐球菌病是由吸入空气中的新型隐球菌孢子感染引起的一种亚急性或慢性肺部真菌病.以中青年多见,且男性多于女性.以往认为该病多发于慢性消耗和免疫受损患者,但近来国内外文献统计示免疫功能正常者的发病率有所增加,发病原因不明.临床表现:一般症状较轻或体检发现.多有低热,咳嗽,咳痰,胸痛,乏力,体重减轻.诊断主要依靠手术病理,纤支镜肺活检或肺穿刺活检病理.•CT主要常见表现:多态,多样,多病灶为特征.1,结节或肿块病变(约占70%),大小6mm-10cm不等,孤立或多发,可有分叶,毛刺,胸膜凹陷征,部分病灶周边见晕征.2,浸润实变灶,病灶呈大叶或节段分布,远端密度实,近心处密度明显淡而稀疏,气道征局限于近端肺.3,空洞,薄壁(多见免役缺陷患者).4,弥漫混合病变,结节,团块,实变,斑片灶多样分布,以结节肿块为主.5,弥漫粟粒影.6,急性间质肺炎.7,可伴胸水,肺门和纵隔淋巴结肿大.•鉴别诊断:临床与CT表现无明显特异性,需与肺癌,转移癌,结核,肺炎鉴别.1,肺癌:肺隐球菌病孤立结节型需与周围型肺癌鉴别,两者均可有分叶,毛刺,胸膜凹陷征,有时难以鉴别.随访肺癌进行性增大.而肺隐球菌病发展缓慢,早期周围可以有晕征.2,转移癌:肺隐球菌病多发结节型需与转移癌鉴别,转移癌多表现为光整结节型,而肺隐球菌病的结节形态常不规则,且常伴斑片影等多态表现.3,结核:弥漫混合型肺隐球菌病需与结核鉴别.两者均为多态,多灶表现,但弥漫混合型肺隐球菌病以结节团块为主,而结核则以空洞,斑片样支气管播散灶为主.静脉给药，0.51mg/kg，开始先以15mg（或0.020.10mg/kg）给药，视耐受情况每日或隔日增加5mg。避光缓慢静滴（不短于6h）。两性霉素B及其含脂制剂多烯类抗真菌剂，抗真菌谱包括除土曲霉及癣菌外的多数致病真菌。几乎不被肠道吸收，需要静脉给药.•两性霉素B制剂具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，应避免与其他肾毒性药物合用。•另外，应注意两性霉素B在输液中的反应，可于静滴前给予解热镇痛、抗组胺药和输液中加用小量糖皮质激素。氟孢嘧啶类化合物，属抑菌剂。对隐球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作用，其他真菌则多耐药。•口服生物利用度78％90％，达峰时间2h。•血清蛋白结合率低。•药物广泛分布于各器官组织，脑脊液浓度可达血液浓度的50％100％。•清除半衰期2.44.8h，90％以上以原形自尿中排出。氟康