MHT的利弊和规范诊疗

MHT的利弊和规范诊疗内容绝经的基本概念绝经带来的危害MHT的利弊分析MHT的国际共识和指南MHT的规范诊疗绝经为什么会出现？卵细胞的数量在出生之前是最多的，之后少量成熟并排出，数量逐渐下降，直到大约50岁，库存的卵细胞用完；雌二醇的合成，发生在包裹卵母细胞的粒层细胞和鞘细胞，变得不足以刺激子宫内膜，绝经就出现了。原始卵细胞的数量青春期绝经前期围绝经期年龄（岁）FOLLICLES绝经的激素变化BurgerHGetal.RecentProgHormRes2002;57:257–75.绝经前后的年数雌二醇（pmol/L）FSH（iu/L）012345-1-2-3-4020406080100120050100150200250300•孕酮和雌激素水平下降，减少了对于垂体的负反馈，导致卵泡刺激素(FSH)和黄体化激素(LH)水平的上升；绝经过渡期STRAW分期系统↑FSH↑FSH↑FSH正常FSH内分泌最后一次月经期（FMP）0无闭经12月跃过≥2个周期和闭经期（≥60天）≥2次周期长度改变（与正常周期相差7天）规律从可变到规律月经周期直至死亡b4年a1年可变可变持续时间围绝经期晚期早期*晚期*早期晚期峰期早期绝经期绝经过渡期生育期名称＋2＋1－1－2－3－4－5期别雌二醇绝经(最后一次月经)围绝经期POSTMENOPAUSE月经从第一次不规律的周期症状到绝经开始于绝经开始于月经周期的改变和其他的绝经相关的症状，直到绝经一年后绝经期的相关定义POSTMENOPAUSE绝经后期绝经前期黄体酮中国女性绝经过渡期特征最新调研结果第一次出现月经改变的年龄分布图平均年龄：46.52±3.98出现更年期症状的年龄分布图平均年龄：46.53±4.21中国女性绝经过渡期特征最新调研结果第二次出现月经改变的年龄分布图平均年龄：47.03±4.15出现更年期症状的年龄分布图平均年龄：46.53±4.21绝经过渡期开始的年龄与更年期症状开始的年龄基本吻合主要事件人数年龄（岁）出现第一次月经变化140846.52±3.98出现第二次月经变化91247.03±4.15开始出现绝经症状123046.53±4.21绝经76649.3±3.42.8年内容绝经的基本概念绝经带来的危害MHT的利弊分析MHT的国际共识和指南MHT的规范诊疗雌孕激素的缺乏↓↓卵泡减少的排卵周期↓↓黄体酮↓雌二醇雌激素撤退的影响黄体酮雌二醇与年龄和绝经相关的症状和疾患AdaptedfromBungayGetal.BrMedJ1980;281:181–3;VanKeepPAetal.Maturitas1990;12:163–70.血管舒缩性症状睡眠障碍情绪障碍阴道萎缩性交困难皮肤萎缩骨质疏松动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病40yrs50yrs绝经60yrs月经紊乱雌二醇黄体酮内容绝经的基本概念绝经带来的危害MHT的利弊分析MHT的国际共识和指南MHT的规范诊疗激素补充治疗（HT，MHT）指对卵巢功能衰退的妇女在有适应证无禁忌证的前提下，个体化给予低剂量的雌和/或孕激素药物治疗。绝经相关症状严重，影响生活质量泌尿生殖道萎缩相关的问题低骨量及绝经后骨质疏松症激素补充治疗（MHT）有悠久的历史2002年WHI研究：应在乳腺癌、心血管疾病、骨折间权衡利弊HERSII研究：不能降低已患冠脉疾病的总体心血管事件的再发生率60年代确立雌激素临床地位1995年PEPI研究乳腺摄片与子宫内膜活检结果正常70年代80年代，雌孕激素联合1998年HERSI研究：对妇女心血管事件再发生率有益1999年NURSE研究：心血管事件再发生率的短期风险增加限于早前有心肌梗塞的妇女2001年HOPE研究：增加HDLMWS研究：乳癌风险随使用时间延长而增加，不同剂型乳癌风险差异显著2003年WHIMS研究：可能痴呆，轻度认知功能受损雌激素孕激素替勃龙2000年ERA研究雌二醇：血管舒缩性症状的益处•减少中度至重度热潮红的剂量-反应作用（n=333）NotelovitzMetal.ObstetGynecol2000;95:726–31.*p0.05,***p0.001vs.安慰剂**中度至重度热潮红的平均人数周数010203040506070800123456789101112安慰剂0.25mg雌二醇0.5mg雌二醇1mg雌二醇2mg雌二醇************雌二醇：对骨矿物质密度的益处•对于减少骨质丢失的剂量-反应作用（n=327）在两年之后，自基线开始的骨矿物质密度的平均（SD）百分比改变，LOCF腰椎股骨颈-7-6-5-4-3-2-1012345678********安慰剂0.25mg雌二醇0.5mg雌二醇1mg雌二醇GreenwaldMWetal.Menopause2005;12:741–8.*p0.05,**p0.0001vs.基线MHT年龄围绝经期停用MHT停用MHTAdaptedfromChristiansenetal.,Lancet1981;8218:459-461.绝经后妇女骨质丢失和MHT19401950196019701980199020002010单用雌激素子宫内膜癌风险WHIETMHTHERSHERSIIMWS潜力治疗窗起始时机的重要性心血管的风险激素补充治疗的两起两落关注妇女健康行动(Women’sHealthInitiative,WHI)•一项随机、安慰剂对照试验：安慰剂vs.雌激素＋孕激素•比较了雌激素和孕激素联合治疗、单一雌激素治疗及安慰剂对绝经后妇女的影响•雌激素和孕激素的联合治疗：–共16,608名绝经后妇女，平均年龄63岁–因乳腺癌风险增加而在随访5年后终止•单一雌激素治疗：–共10,739名绝经后妇女，平均年龄为64岁–随访7年WHIInvestigators,JAMA.2004Apr14;291(14):1701-12.WHIInvestigators,JAMA.2002Jul17;288(3):321-33.*安慰剂(n=8102)；Prempro（妊马雌酮＋甲羟孕酮）®(n=8506)，平均随访5.2年Prempro®与安慰剂安慰剂Prempro®不良事件危险度（HR）绝对危险度(95%CI)（每1万人·年）乳腺癌1.26(1.00-1.59)3038Δ+8心脏病发作1.29(1.02-1.63)3037Δ+7中风1.41(1.07-1.85)2129Δ+8深部静脉血栓形成2.07(1.49-2.87)1326Δ+13髋骨骨折0.66(0.45-0.98)1510Δ-5结、直肠癌0.63(0.43-0.92)1610Δ-6证据等级：1级WHI-统计结果WHIInvestigators,JAMA.2002Jul17;288(3):321-33.*增加或减少的病例数/1万人/年WHI–风险和受益-20-1001020304050冠心病中风乳腺癌肺栓塞+7+8+8+8-6-5结、直肠癌髋骨骨折子宫内膜癌其他原因死亡风险受益无差别安慰剂雌激素+孕激素WHIInvestigatorsJAMA2002;288:321-333.2002年5月31日，美国数据及安全监察委员会（Thedataandsafetymonitoringboard）建议停止雌激素＋孕激素分支研究，当时平均随访时间5.2年。1.浸润性乳腺癌的发生率超过了规定的上限2.总体评定指标支持风险大于收益*依据2002年4月30日以前试验数据统计出来的结果WHI–2002年的结论WHIInvestigators,JAMA.2002Jul17;288(3):321-33.WHI的研究对象•平均年龄为63.2岁，67%的研究对象等于或大于60岁•种族:白种人占83.9%,亚洲/太平洋岛民占2.3%•平均体重指数(BMI)为28.5kg/m2•其中，35.7%因高血压接受治疗4.4%因糖尿病接受治疗•均没有严重的更年期症状(3):321-33.WHI研究所用药物(3):321-33.•雌激素：妊马雌酮（CEE）孕马尿液中的雌激素混合物（硫酸雌酮和硫酸马烯雌酮）‒相对于合成雌激素而言，妊马雌酮较少引起肝脏的不良反应‒肝脏的不良影响约为雌二醇的2~3倍•孕激素：甲羟孕酮（MPA）合成的黄体酮衍生物MashchakCAetal.AmJObstetGynaecol1982;144:511-518.WHI研究–再评估的总结-WHI研究的初始目的：MHT对心血管疾病的影响-目标人群：平均年龄：63.2岁（不在“潜力治疗窗”内，致心血管疾病风险高）种族：亚洲/太平洋岛民占2.3%表现：没有围绝经期综合征的症状-药物：雌激素：妊马雌酮孕激素：安宫黄体酮（早期的合成孕激素，致乳腺癌风险高）在绝经早期妇女中，激素补充治疗对心血管事件的影响：随机实验（DOPS研究，BMJ2012;345:e6409）DOPS研究：来自丹麦的最新报道主要终点指标在MHT组发生率更低（10年干预，16年随访）副反应的发生无显著差异（10年干预）（16年随访）研究结论：在10年的随机治疗后，绝经早期接受激素补充治疗的妇女中，死亡率，心衰和心梗的发生率显著下降，与此同时，癌症，静脉血栓和卒中的发生没有显著增加。内容绝经的基本概念绝经带来的危害MHT的利弊分析MHT的国际共识和指南MHT的规范诊疗流程图国际绝经协会（IMS）对绝经后激素治疗和中年女性健康预防策略的最新建议Climacteric2011;14:302–20治疗方法MHT是治疗围绝经期症状，如血管舒缩症状和泌尿生殖道萎缩，最有效的治疗方法，是预防和治疗绝经后期妇女骨质疏松的一线治疗方法。其他绝经相关关节和肌肉痛，情绪波动，睡眠障碍和性功能异常（如性欲减低）可以在MHT治疗期间改善。指导原则MHT应该是维持围绝经期和绝经后妇女健康的全部策略(包括关于饮食、运动、戒烟和限酒)中的一部分；在没有明确应用适应症时，如雌激素不足导致的明显症状和身体反应，不建议使用MHT；MHT必须根据临床症状，预防疾病的需要，个人及家族病史，相关试验室检查，病人的意愿做到个体化治疗。治疗时间2011IMS指南认为：没有理由强制性限制MHT使用时限；对于60岁的女性，如果在绝经期更早期开始治疗更有利；对于60岁的女性，是否继续MHT治疗，取决于具有充分知情权的医患双方的审慎决定，并视患者特殊目的或对后续的风险与收益的客观评估而定；如果在服用MHT期间，出现了MHT禁忌证，应该立即停药。激素的选择和剂量关于激素种类选择：“品类效应”：MHT包括众多的有不同的潜在风险和收益的激素产品和给药途径；不同种类孕激素与雌激素长期联合应用，代谢方面的副反应及乳腺癌风险不尽相同；关于剂量：MHT的用药量应该控制在最低有效量。乳腺癌的风险•使用MHT导致的乳腺癌风险增加的可能性很小每年0.1%(发病率1.0每1000女性每使用一年)该风险增加少于常见生活方式因素所导致的风险增加，例如肥胖和饮酒；•WHI研究显示，在治疗前5-7年期间，首次使用MHT的患者的风险没有增加。2013年IMS共识•对于任何年龄的女性，MHT都是治疗绝经相关的血管舒缩症状最有效的方法，对于年龄＜60岁或绝经10年内的女性，益处大于风险•对于年龄＜60岁或绝经10年内有骨折高风险的女性，MHT可以恰当有效地预防骨质疏松相关性骨折•对于年龄＜60岁和绝经10年之内女性，单独应用雌激素（标准剂量）的MHT可降低冠心病发病率和全因死亡率•对于仅有阴道干涩或性交不适症状的女性，首选