5-VTE治疗中新型口服抗凝药物的选择

VTE治疗中新型口服抗凝药物的选择L.CN.MKT.02.2018.5125ACCP10指南推荐：VTE治疗，NOACs优于VKA/LWMHNOACs降低VTE复发风险与VKA相似NOACs对患者及医生的便利性优于VKANOACs出血风险低于VKA疗效简便性安全性KearonC,etal.Chest.2016;149(2):315-52.ForVTEandnocancer,aslong-termanticoagulanttherapy,wesuggestdabigatran(Grade2B),rivaroxaban(Grade2B),apixaban(Grade2B),oredoxaban(Grade2B)overvitaminKantagonist(VKA)therapy,andsuggestVKAtherapyoverlow-molecular-weightheparin(LMWH;Grade2C).对于未合并肿瘤的VTE患者的长期抗凝，我们推荐达比加群(2B)、利伐沙班(2B)、阿哌沙班(2B)或依度沙班(2B)优于VKA，VKA优于LMWH(2C)无活性因子活性因子转化催化ClotformationAT栓子形成1启动放大凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶原XIXIITFIXaIIaVIIaXa直接IIa抑制剂达比加群直接Xa抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班与IIa因子抑制剂相比，直接Xa因子抑制剂2：抑制凝血酶爆发式生成不影响生理性初级止血较IIa因子，Xa因子是更理想的作用靶点1.SpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs2007;16:431–4402.Weitz&Bates,JThrombHaemost2005面对不同的NOACs，该如何选择？疗效安全性简便性Ⅲ期研究证实：NOACs预防VTE复发疗效非劣效于标准抗凝方案01234依诺肝素/VKA利伐沙班VTE复发率（%）非劣效性单侧检验P0.0001疗效2.3%2.1%利伐沙班预防VTE复发非劣效于LMWH/VKA1.PrinsMH，etal.ThrombJ.2013;11(1):21.2.SchulmanS,etal.Circulation.2014;129(7):764-72.01234VKA达比加群150mgBidVTE复发率（%）非劣效性检验P0.001疗效2.2%2.3%达比加群预防VTE复发非劣效于VKARE-COVER&RE-COVERⅡ汇总分析N=8281N=5107急性VTE前3-4周血栓风险最高，需更高的治疗强度LimoneBL,etal.ThrombosisResearch.2013;132:420–426.荟萃分析：纳入15项近期急性药物治疗和预防VTE复发的随机对照研究，各项研究每组纳入≥200例需接受≥3个月的抗凝治疗，且报道了客观确诊的VTE复发事件的患者(N=27,237)，评估抗凝前3个月中VTE复发率起始血栓高风险期Ⅲ期研究：利伐沙班15mgbid治疗3周，PE患者血栓消退率高达87%87%13%无变化(23)利伐沙班15mgbid治疗3周后血栓消退率完全或部分栓塞消退N=157无变化N=23利伐沙班与标准治疗（低分子肝素+VKA）血栓消退率相当vanEsJ,etal.JThrombHaemost.2013;11(4):679-85.1.EINSTEINInvestigators.NEnglJMed2010;363:2499-510.2.TheEINSTEIN–PEInvestigators.NEnglJMed2012;366:1287-1297.3.SamSchulman,etal.NEnglJMed2009;361:2342-52.由于担心无法满足VTE急性期治疗需求，达比加群选择了更繁琐的用药方案利伐沙班利伐沙班15mgBID(21天)利伐沙班20mgQD(21天之后)LMWH(≥5天)达比加群150mgBID(LMWH停药后序贯治疗)达比加群……目前没有证据支持达比加群单药治疗VTE。我们选择达比加群组患者起始注射抗凝，是因为希美加群单药治疗急性期VTE复发率高于依诺肝素/华法林组3……疗效安全性简便性面对不同的NOACs，该如何选择？安全性如何评估？大出血风险高危人群中的大出血风险冠脉事件风险胃肠道不良反应出血事件其他不良事件Ⅲ期研究证实：与标准方案相比，利伐沙班显著降低大出血风险达46%，达比加群则不能01234依诺肝素/VKA利伐沙班大出血发生率（%）HR=0.54(95%CI0.37-0.79)疗效1.7%1.0%利伐沙班显著降低大出血风险达46%1.PrinsMH，etal.ThrombJ.2013;11(1):21.2.SchulmanS,etal.Circulation.2014;129(7):764-72.01234VKA达比加群大出血发生率（%）P=NS疗效2.0%1.4%达比加群大出血发生率与VKA无显著差异RE-COVER&RE-COVERⅡ汇总分析N=8246N=5107P=0.002肾功能减低与大出血事件发生率：利伐沙班无明显影响，达比加群显著增加0123456CrCl≥80ml/minCrCl50-80ml/minCrCl30-50ml/min大出血发生率（%）1.Bauersachs,etal.ThrombJ.2014,12:25.2.SchulmanS,etal.Blood2013122:212.0123456CrCl≥80ml/minCrCl50-79ml/minCrCl30-49ml/min大出血发生率（%）0.8%1.4%0.9%0.5%1.8%5.7%RE-COVER&RE-COVERⅡ汇总分析利伐沙班在不同肾功能人群大出血发生率相似达比加群大出血发生率随肾功能下降而增加P=0.50不同NOAC的肾脏清除率存在明显差异利伐沙班HeidbuchelHetal.Europace2013;15:625–651.~65%~35%达比加群~20%~80%因此，达比加群的血药浓度受肾功能影响显著备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.KubitzaD,etal.BrJClinPharmacol2010;70:703-712.StangierJ,etal.ClinPharmacokinet2010;49:259-68.ZhangD,etal.DrugMetabDispos2013;41:906-915.1.41.21.51.51.33.21.61.46.401234567利伐沙班阿哌沙班达比加群较肾功能正常者AUC增加的倍数轻度中度重度轻度中度重度轻度中度重度体弱患者定义为具有一种或多种如下危险因素：年龄＞75岁，肾功能不全(CrCl＜50ml/min)和低体重(＜50kg)正常肾功能：CrCI≥80ml/min轻度肾功能不全：CrCl50-79ml/min中度肾功能不全：CrCl30-49ml/min重度肾功能不全：CrCl30ml/minbRRR：相对风险降低1.BauersachsRM.etal.ThrombosisJ.2014;12:25.2.PrinsMH.etal.ThrombJ.2013;11(1):21.3.PrinsMH.etal.LancetHaematol.2014;1(1):e37-e46.利伐沙班显著降低高风险患者大出血风险安全性如何评估？大出血风险高危人群中的大出血风险冠脉事件风险胃肠道不良反应出血事件其他不良事件RE-MEDY研究：达比加群较华法林显著增加ACS发生率RE-MEDY研究发现：达比加群（150mgBid）较华法林显著增加ACS发生率0.9%0.2%达比加群150mgBid华法林INR2.0-3.0ACS事件发生率P=0.02SchulmanS,etal.NEnglJMed2013;368:709-18荟萃分析：利伐沙班显著降低冠脉事件风险，而达比加群显著增加LokeYK,etal.BrJClinPharmacol.2014;78(4):707-17.荟萃分析：在MEDLINE和EMBASE数据库中检索利伐沙班、阿哌沙班或达比加群与对照组(安慰剂、肝素或VKA)比较的随机对照研究。共纳入27项随机对照研究，其中阿哌沙班9项研究包括47559例患者、利伐沙班9项研究包括52979例患者、达比加群9项研究包括36966例患者，评估NOACs对冠脉不良事件的影响0.000.300.600.901.201.50利伐沙班阿哌沙班达比加群与对照组相比OR值（95%CI）0.81(p=0.002)0.89(p=0.11)1.45(p=0.003)荟萃分析：与达比加群相比，利伐沙班大幅度降低心梗风险达44%TornyosA,etal.ProgCardiovascDis.2016;58(5):483-94.荟萃分析：纳入12项随机、Ⅲ期、NOAC与VKA对照研究，共包括100524例患者，采用固定-效应模型和随机-效应模型进行Bayesia多治疗分析，并间接比较达比加群与其他口服抗凝药物的对心梗风险的影响-50%-40%-30%-20%-10%0%利伐沙班阿哌沙班VKA依度沙班与达比加群相比心梗相对风险下降值(%)*与达比加群相比，P值有显著性意义-44%*-41%*-34%*-29%ACCP10指南：达比加群较VKA增加冠脉事件，伴有冠心病患者应优选Xa因子抑制剂KearonC,etal.Chest.2016;149(2):315-52.CoronaryarteryeventsappeartooccurmoreoftenwithdabigatranthanwithVKA.ThishasnotbeenseenwiththeotherNOACs,andtheyhavedemonstratedefficacyforcoronaryarterydisease…与VKA相比，达比加群冠脉事件可能较多。而其他NOACs则不同，对于冠状动脉疾病具有确证的疗效……思考：为什么IIa因子抑制剂和Xa因子抑制剂的冠脉风险存在差异？斑块破裂时，局部凝血酶大量生成：•常规剂量的IIa因子抑制剂，无法有效对抗破裂处的凝血酶的生成•Xa因子抑制剂从上游直接抑制凝血酶生成，保证斑块破裂处的低凝血酶浓度活化的血小板内皮细胞凝血酶原凝血酶(Ⅱa)平滑肌细胞组织因子粥样硬化斑块此外，制剂工艺导致达比加群更多胃肠道不良反应制剂：胶囊（酒石酸颗粒）酸性环境溶解吸收酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，刺激胃粘膜无需考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道的刺激少制剂：片剂RE-LY研究中，达比加群因胃肠道不适停药的比例高于VKA，其中11.3%-11.8%的患者抱怨消化不良不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内PH变化的影响SchulmanS,etal.Blood.2012;119(13):3016-23.DeWaldTA,etal.JThrombThrombolysis.2014;37(2):217-33.MueckW,etal.ClinPharmacokinet.2014;53(1):1-16.22疗效安全性简便性面对不同的NOACs，该如何选择？拜瑞妥®使VTE治疗方案更加简便INR,internationalnormalisedratio单药序贯桥接利伐沙班15mgBID(前21天)利伐沙班20mgQD(21天之后)LMWH(≥5天)达比加群150mgBID(LMWH停药后序贯治疗)利伐沙班单药抗凝LMWH+达比加群LMWH+VKALMWH(≥5天)INR调整VKA(第1天开始)G.MKT.GM.XA.10.2016.1109总结较IIa因子，Xa因子是更理想的抗凝治疗作用靶点直接Xa因子抑制剂vs.直接IIa因子抑制剂利伐沙班单药方案疗效与标准方案相当，而达比加群150mg需与LMWH序贯，因为单药可能无法满足急性期的治疗需求利伐沙班较标准方案显著降低大出血风险达46%，且在出血高风险人群一致获益；达比加群较VKA