2019中国慢性肾脏病CKD-MBD指南循证解读

2019中国CKD-MBD指南循证与解读CN-ZEMP-190038主要内容•重点一：CKD-MBD的目标管理•CKD-MBD的目标管理不应止于生化指标•重点二：强调SHPT的核心地位•重点三：强调VD一线治疗地位CN-ZEMP-190038•依赖RRT的尿毒症患者死亡原因中，心脑血管并发症占到了第一位。水负荷过重、高血压、贫血、CKD-MBD、尿毒症患者特有的炎症状态都是其重要的危险因素，需要合理控制。•合理管控CKD-MBD是达到最终目标的重要一环。一、降低死亡率和提高生活质量•通过对血清钙、磷、PTH等的近期管理，以减少骨折、心脑血管合并症发生，从而达到提高患者生活质量和降低死亡率的远期目标。二、血清生化异常的管理•被监测指标的变化趋势甚至比目标值更重要，应根据其变化趋势及时采取措施。•根据患者不良预后发生的病生机制，合理搭配磷结合剂、活性维生素D或其类似物、拟钙剂等三、血清钙、磷、甲状旁腺激素的目标值CKD-MBD的目标管理不应止于生化指标•慢性肾脏病矿物质与骨异常的管理目标(第一章第二节P5-8)•CKD-MBD管理的终极目标是：生活质量的提高和生存率的改善。这个目标是通过对患者进行全方位的综合管理来达到，而不是某一项目标值。CN-ZEMP-190038主要内容•重点一：CKD-MBD的目标管理•重点二：强调SHPT的核心地位•控制SHPT是治疗CKD-MBD的核心•SHPT是血磷控制的核心：磷管理由3D升级为4D•SHPT反映肾性骨病的类型和严重程度•SHPT增加血管钙化风险•重点三：强调VD一线治疗地位CN-ZEMP-190038控制SHPT是治疗CKD-MBD的核心3.1CKDG3a-G5D期患者，CKD-MBD治疗应基于对钙、磷及PTH的综合评估。（未分级）(第三章总论P25)•新增推荐3.1，这一推荐是强调CKD-MBD实验室参数的复杂性及其相互关联。•对钙、磷、甲状旁腺激素PTH而言，随着达标项数的增加，患者死亡风险随之降低。因此对MBD的生化指标管理应力求综合达标，避免过分关注或放大某一指标。CKD-MBD治疗措施降低高血磷维持正常血钙控制SHPT预防和治疗血管钙化CN-ZEMP-190038CN-ZEMP-190038MBD生化指标综合达标的死亡相对风险最低DaneseMDetal.ClinJAmSocNephrol3:1423–1429,200822937例新入HD患者的队列研究显示：不同的实验室指标达标程度，对应的死亡风险不同相对风险三个目标值（对照）二个目标值一个目标值无目标值全部（12%）指标组群达标的比例无（15%）•3项不达标的人群死亡风险增加51％•2项不达标的人群死亡风险增加35％～39％•1项不达标的人群死亡风险增加15％～21％降低高血磷、维持正常血钙饮食控制，限制磷的摄入透析方案的调整药物治疗（磷结合剂）控制继发性甲状旁腺功能亢进3.1.10CKDG3a-G5D期患者，对血清钙、磷管理的同时，应重视对SHPT的控制。（未分级）（第三章第一节P48）SHPT是血磷控制的核心：磷管理由3D升级为4D•新增推荐3.1.10•这一推荐是考虑了PTH与骨代谢之间存在的紧密联系，新发表的数据也表明，高PTH与骨骼的高转化和骨磷释放有关，高PTH作为高磷血症的显著、独立预测因子，需要被临床更加给予重视。CN-ZEMP-190038LiJetal,.NephrolDialTransplant.2013Jun;28(6):1516-25.•对106760例HD患者随访8年发现，与iPTH100~200pg/ml相比，高水平的PTH患者发生高磷血症的风险更高，PTH在600~700pg/ml、700~800pg/ml或≥800pg/ml的患者发生高磷的风险分别增加122%、153%和243%。•还发现高PTH的患者同时伴随高ALP血症，并推测上述改变与PTH相关的骨骼高转化、骨磷释放有关高PTH患者高磷血症风险升高2倍CN-ZEMP-1900382.2.3对于CKDG3a～G5期患者，建议用血清iPTH和ALP来评价骨病的严重程度，上述指标显著升高或降低可以预测可能的骨转化类型。（2B）(第二章第二节P19)SHPT反映肾性骨病的类型和严重程度•Danese等对9007例患者研究提示：低或者高PTH均可导致骨折风险增加；•多项研究发现：在MHD患者中，血清iPTH作为一项无创性检查用来预测肾性骨病的价值大于非透析者•Blayney等对12个国家的29000余例HD患者的前瞻性观察提示：血清ALP升高和高住院风险与高死亡率相关CN-ZEMP-190038SHPT反映肾性骨病的类型和严重程度一项对42例成人HD患者的研究发现：•bALP20ng/ml结合iPTH200pg/ml，阳性预测值可达94％。•iPTH200pg/ml且bALP20ng/ml提示正常或低转化骨病的敏感性为80％，特异性100％，阳性预测值100％。•血浆bALP和iPTH有极好的相关性，如bALP检测难以开展，也可将iPTH与t-ALP相结合对骨病类型予以判断JAmSocNephrol.1996Mar;7(3):506-12CN-ZEMP-190038CN-ZEMP-190038碱性磷酸酶ALP骨特异性碱性磷酸酶（bALP）来源•广泛分布于人体各器官，有6种同工酶•血清ALP主要来源于肝脏和骨骼•由成骨细胞产生•反映成骨细胞活性的指标，能准确反映骨形成的状态意义•总碱性磷酸酶(t-ALP)作为诊断评估CKD-MBD的辅助手段•若其数值偏高，需查肝功能，以除外肝病对t-ALP的影响•和肾性骨病有较好的相关性•与透析患者死亡率的相关性较t-ALP更强建议•可采用t-ALP作为评估碱性磷酸酶水平的指标•建议有条件的情况下，将bALP作为评估CKD-MBD的指标。DrechslerC,ClinJAmSocNephrol.2011;6:1752-9骨病变的评价：bALP与肾性骨病有较好相关性骨病变的评价：PTHratio可预测骨转化非活性片段PTH（7-84）•拮抗PTH（1-84）的活性活性片段PTH（1-84）•肾脏矿物离子平衡•骨钙动员•骨合成代谢•1,25D的合成ClinJAmSocNephrol2:1255–1260,2007•血清PTH检测作为一项无创性检查可以预测肾性骨病，且在透析患者群中的价值更大•PTHratio可以预测骨转化。比值1提示高或者正常骨转化（敏感性100％），比值1则提示低转化骨病的可能性大（敏感性87.5％）EurJClinChemClinBiochem1996;34:755–759PTH是含84个aa的多肽激素，在血循环中存在四种不同形式：1.全段PTH(1-84PTH)2.氨基端片段PTH3.中间段PTH4.羧基端片段PTH后两者无生物学活性PTH变化趋势比单个数值更有意义PTHratio=活性片段/非活性片段CN-ZEMP-190038SHPT增加血管钙化的风险血管钙化的防治防治高磷血症避免高钙血症防治继发性甲状旁腺功能亢进或低下•控制SHPT，维持合理的骨转化状态有助于防治血管钙化，骨和血管钙化的关系密不可分•高转化状态下，破骨细胞的骨吸收作用超过成骨细胞的骨形成作用导致多余的钙和磷从骨释放到细胞外液，增加血管钙化风险•低转化状态下，骨矿化受损导致多余的钙和磷释放到细胞外液，增加血管钙化的风险(第三章第三节P77)CN-ZEMP-190038血管钙化发生概率随着PTH水平增加而升高•通过X线腹部侧位片对177例MHD患者进行腹主动脉钙化（AAC）评分，通过Logistic回归分析AAC的相关危险因素，并比较不同PTH水平组患者AAC的发生率。高PTH是血透患者腹主动脉钙化的独立危险因素白建梅，张凌，金承刚，等.规律血液透析患者甲状旁腺激素水平对腹主动脉钙化的效应分析.中国动脉硬化杂志，2015，5：448-452CN-ZEMP-190038主要内容•重点一：CKD-MBD的目标管理•重点二：强调SHPT的核心地位•重点三：强调VD一线治疗地位•中国指南更强调VD核心治疗地位•帕立骨化醇是SHPT综合管理的核心CN-ZEMP-190038中国指南更强调VD核心治疗地位•3.3.4建议治疗继发性甲状旁腺功能亢进并防止甲状旁腺功能低下，合理使用活性维生素D及其类似物、拟钙剂，或实施甲状旁腺切除手术。治疗过程中应监测血钙和血磷水平，避免高钙血症和高磷血症。(第三章第三节P77)•由于尚缺乏对CKD终点事件影响的证据力度很强的临床研究，因此KDIGO工作组未推荐SHPT治疗的最优药物；将2009版所有可接受的治疗药物，按字母顺序列出：拟钙剂（西那卡塞）、活性维生素D、维生素D类似物均可作为治疗SHPT的一线治疗药物。CN-ZEMP-190038选择性VDRA临床应用证据StuartM,etal.KidneyInternational,2003,63:1483–1490PTH较基线降低50%：帕立骨化醇组15周vs骨化三醇组23周从治疗第18周开始，帕立骨化醇治疗组中位PTH即进入100-300pg/mL范围帕立骨化醇可有效降低CKD伴SHPT患者的iPTH，且效果优于骨化三醇一项随机、对照、双盲研究，纳入263例患者，比较帕立骨化醇与骨化三醇治疗SHPT患者的安全性与有效性CN-ZEMP-190038选择性VDRA临床应用证据帕立骨化醇可有效降低SHPT患者的PTH及bALP水平Coyne，NephrolDialTransplant(2013)28:2260–2268•2期RCT研究VITAL的事后分析，分析了帕立骨化醇对钙和磷代谢和骨标记物的影响和关系。•该研究纳入281例伴糖尿病肾病的CKD2-4期患者，随机接受安慰剂或帕立骨化醇（1或2μg/天）帕立骨化醇显著降低PTH水平，并呈剂量依赖性帕立骨化醇显著降低bALP水平，在停药后持续60天bALP仍显著降低（与安慰剂组相比P0.001）。CN-ZEMP-190038Monier-FaugereMCetal.ClinJAmSocNephrol2007.2(6):1255–1260提示相比骨化三醇，帕立骨化醇在抑制PTH的同时，其诱导低转运骨病的发生风险更低骨化三醇骨化三醇洗脱帕立骨化醇洗脱帕立骨化醇黑人白人有糖尿病无糖尿病帕立骨化醇治疗PTH-(1-84)/C-PTH比值更高•一项纵向研究,31例HD分别接受静脉骨化三醇(n=8)治疗6-8周，洗脱期6-8周后转为等效剂量的帕立骨化醇治疗6-8周；而23例HD接受静脉帕立骨化醇，按同样的方案，在洗脱期后转为骨化三醇治疗•接受帕立骨化醇治疗患者PTH-(1-84)/C-PTH比值显著高于洗脱期，而接受骨化三醇治疗PTH-(1-84)/C-PTH比值显著低于洗脱期，p0.001选择性VDRA临床应用证据帕立骨化醇治疗PTHratio更高，低骨转运风险小比值高比值低比值高比值低比值高比值低比值高比值低CN-ZEMP-190038Finch,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2010.298:F1315–F1322在尿毒症大鼠模型中，一组给予0.16ug/kg帕立骨化醇，另一组给予15mg/kg西那卡塞，维持治疗6周后，大鼠骨活检组织荧光标记结果显示：•帕立骨化醇治疗组骨形成状况优于西那卡塞组•西那卡塞组的骨代谢出现负平衡，骨形成未改善且骨量和骨小梁数量明显减少选择性VDRA的研究证据帕立骨化醇促进骨形成优于西那卡塞CN-ZEMP-190038帕立骨化醇通过抑制Wnt-β-catenin信号通路，显著降低了β-catenin的表达水平；帕立骨化醇抑制BMP2表达帕立骨化醇抑制RunX2表达帕立骨化醇抑制Msx2表达帕立骨化醇抑制骨钙素OC表达帕立骨化醇通过抑制Wnt-β-catenin信号通路，进一步减少了下游促钙化因子的表达。选择性VDRA的研究证据帕立骨化醇抑制Wnt信号通路，减少促钙化因子表达•帕立骨化醇可降低HD患者死亡风险，可能一定程度上与其