ICH-E3-临床研究报告的结构与内容(问答)-20120607

最近更新日期：2012年7月6日E3Q&As(R1)1i人用药品注册技术要求国际协调会ICH秘书处，CheminLouis-Dunant15，P.O.Box195,1211Geneva20,Switzerland电话：[phone]，传真：[phone]E-mail:[e-mail],网址：最近更新日期：2012年7月6日E3Q&As(R1)2代码历史日期E3Q&AsICH指导委员会批准进入第四阶段2012年6月7日E3Q&As(R1)问题6答案中的排印错误修正。将该部分第二段和第三段中的14.3.2替换为14.3.12012年7月6日参考文献ICHE3临床研究报告的结构和内容1995年11月最近更新日期：2012年7月6日E3Q&As(R1)3最近更新日期：2012年6月7日E3Q&As最近更新日期：2012年7月6日E3Q&As(R1)4E3问与答内容与结构批准日期问题回答12012年6月一些制药行业从业者对于ICHE3指导原则：临床研究报告的结构和内容（以下简称为E3）是否为一项必须遵循的要求/模板存在疑问和顾虑。这可能归咎于CTD的ICHM4指南中涉及E3中的具体架构（如临床研究报告[CSR]章节标题）。如果将E3解读成为一个硬性要求/模板，可能会造成CSR中出现信息冗余和欠佳的情况。当E3用于那些未进行相关设计的研究时（如药代动力学或卫生经济学或生活质量研究），这个问题就特别突出。ICH能否重申E3是一项指导原则，而不是一套必须遵守的模板？此外，能否修改E3以呈现其原定范围以外的研究？是的。ICHE3是一项可以灵活运用的指导原则，而非严格的要求或模板。“该指导原则旨在协助申办方确保所递交的CSR内容完整、无歧义、结构条理清晰、易于审评”。鼓励对指导原则的结构进行改良和修订，以更好的呈现信息。E3介绍的第2页明确指出，E3应解读为一份指导原则，不是一套硬性要求：“任何试验均需报告E3中描述的所有内容（除非明确不相关）。对于特定的试验，如果报告经改良或修订后的逻辑性更强，则可改变具体顺序和分组情况。附录中的一些数据如若是个别监督管理机构的特别要求，则应该酌情递交，并对编号进行相应调整。下面以人口学基线信息为例说明上述灵活性。E3建议这部分信息放在有效性评价中，但是也可以有多种呈现方式。例如，如果有效性和安全性的人群存在较大差异，可以分别在安全性和有效性中呈现人口学和基线特征，或在有效性和安全性之前另设章节。对于个别类型的信息或者主题，如果E3并未提及或者指定其位置，则应该呈现在最为相关的章节中。例如，药代动力学或生活质量结果可以放在有效性和安全性结果部分的子章节中并适当标示，或者另建新的结果章节并适当标示。如果报告没有完整呈现E3中与该试验相关的所有内容，则必须明确说明，并提供合理解释，例如有效性试验中并未阐明有效性结果。如果对E3各最近更新日期：2012年7月6日E3Q&As(R1)5章节进行重新排序、重新命名或者删除（假设试验设计需要）亦或加入新的章节，则无需说明理由。需要注意的是，E3的编写目的是为了递交对照充分且严格的临床有效性试验资料。然而，其基本原则也适用于其他类型的试验，比如临床药理学试验和开放性安全性试验，与此同时还应充分认识到：对于其它类型的试验，并非E3中所有章节或者数据呈现都是恰当或者必要的。鼓励申办方根据需要对指导原则中建议的内容进行改编（如删除无关章节或者增加指导原则中并未提及的必要章节）。22012年6月ICHE3指导原则对于摘要的指导说明较为有限。ICHM4E指导原则对CSR摘要进行了额外的说明，包括其作为一个独立文件的使用及其篇幅。E3要求摘要的长度一般不超过3页，而对于更为复杂和重要的试验，M4E则建议可将其篇幅扩展到10页。这两个指导原则该如何共同解读？由于ICHE3指导原则制定于M4E之前，因此，实际应用中二者应综合考虑。由于摘要在通用技术文件（CTD）中是独立文件，因此在没有CSR其他章节的情况下，摘要本身必须内容完整、条理清晰。此外，摘要不仅应简明阐述试验设计和关键方法学，还要提供有效性和安全性结果，以及其他关键信息，包括研究人群、受试者分配、重要方案偏离和治疗依从性等数据。同时，还应该避免与CSR其他章节交叉引用。正如M4E所述，复杂或大型和重要试验的摘要有可能超过3页。M4E中给出的10页摘要仅为范例而非绝对的要求或限制，但不能严重地超出10页。E3不强制摘要使用列表格式。2.附录批准日期问题回答32012年6月ICHE3所述CSR附录中所包括的一些文件与目前ICHE6所规定的试验总档案（TMF）中的文件一致。TMF中已有的文件是否还需要在CSR附录中提供？CSR附录必须包含CSR审评所需的文档。由于在上市申请中不递交TMF，因此只在TMF中包含该类文档是不够的。此外，评估一项临床研究时，评审人员需要涵盖研究关键信息的文件，比如试验方案（16.1.1），统计方法（16.1.9），研究者和中心名单以及病例报告表样本。因此，即使TMF已经包括这些文档，也应将其纳入到CSR。个别国最近更新日期：2012年7月6日E3Q&As(R1)6家或地区可能要求CSR中包含特定文档，这种情况下应遵循该国家或地区的要求。例如，根据ICH-GCP，如有相关法律或法规要求，则必须提供稽查证明（16.1.8）。如果不确定是否需要提供某些文档，可咨询相关监管机构。TMF或临床数据库中已有的支持性文档，如研究者简历、伦理委员会批件、知情同意书以及每位受试者的药物批号等，通常无需在CSR附录中提供。对于任何之前未递交，但随后监管机构要求递交的文档，必须立即提供。42012年6月鉴于E3指导原则的制定日期要早于与CTD和eCTD相关的ICHM4指导原则，应该如何在ICHE3中体现正文或附录中未提及的数据？应如何递交药代动力学、药效学、药物基因组学（基因标记）、基因治疗、干细胞、生物标记、设备、生活质量、分析验证、数据监察/审查委员会、心电图、其他安全性报告、影像、图片/扫描、个体化治疗的诊断检查以及患者报告结局等相关数据？可以在CSR中建立新的标题和附录以呈现该类数据。本指导原则着眼于目前已知的有效性和安全性指标。其它指标/数据也应在CSR主体中充分说明并在目录中明确标示。现行的递交方式包括：1）独立报告。在eCTD中，这些报告可与主要临床试验报告“平行”递交。例如，一项临床药理学试验可能有临床研究报告、药代动力学报告和分析验证报告。采用患者报告结局（PRO）的有效性研究，可能还有PRO报告。所有相关报告均在该研究的eCTD文件夹中并列显示并且共享的同一标题下。对于通过eCTD提供的文档，应在文档名称中注明信息类型。2）使用研究标记文档的地区。建议使用“属性菜单”中诸如安全性报告，抗菌，特殊病原体等文件标记选项（详见《试验标记文档标准》，）。某些情况下，如果现有的文件标记均不能恰当描述将要递交的材料，可以向所在地区的管理部门申请建立一个新的文件标记。如果时间不允许进行上述操作，则可将文档与报告主体放在一起，并选择“研究-报告-主体”这一标记选项。此外通过eCTD提供的文件的名称应当注明所属信息类型由于“属性菜单”会根据需要定期更新，因此请参考最新版本最近更新日期：2012年7月6日E3Q&As(R1)73.术语批准日期问题回答52012年6月1名受试者的死亡，可能会被分别纳入两个独立的数据列表：a.“12.3.1.1节死亡”中的列表。要求申办方在该节提供一个列表，纳入“试验中所有死亡事件，包括发生在治疗后随访期的死亡事件和试验初期操作所导致的死亡事件”。b.“12.3.1.2节其他严重不良事件”中的列表。该节内容将其他严重不良事件进行定义为除了死亡以外，但包括在时间上与死亡相关或在死亡之前的事件。目前存在一种顾虑：在12.3.1.2节中纳入最终导致死亡的事件可能会引发死亡事件计数加倍或错误。能否澄清这一问题？根据ICHE3指导原则中提供的结构和定义，如果某事件结局为死亡或者与患者死亡有关，那么在12.3.1.2节其他严重不良事件（根据E3编号）这一部分确实会涉及到死亡病例。然而，这并不应导致死亡事件计数加倍或错误。不论12.3.1.2节的列表是否包含死亡事件，所有死亡事件都必须列在12.3.1.1节的表中。也就是说，12.3.1.2节中任何由致命的“其他严重不良事件”所导致的受试者死亡这一情况应当同样列在12.3.1.1节的死亡事件列表中。62012年6月ICHE3指导原则的12.2.2节要求，试验治疗开始后发生的所有不良事件必须列在汇总表中。在实际操作中，E312.2.2节中的表格范例（不良事件：发生次数和频率及相关受试者编号）一般很可以简洁的列于试验报告的主体中。此外，除了严重性、相关性和受试者编号（如例表所示），每个不良事件还要包括研究者的原始逐字术语。如何在汇总表中包含上述所有的信息？该表格是否可以修改？临床试验报告（ICHE312.2.2节）的主体必须包含一个概览表汇总相对常见的不良事件（至少在受试者中有特定的出现比例）。该汇总表将治疗组和对照组进行对比，并且不包括受试者编号或不良事件原始逐字术语。请注意，指导原则12.2.2节中的例表并不意味着要在报告的12.2.2节中提供。该表格应该在14.3.1节而非临床研究报告正文中提供。ICHE3指导原则的目的并不是列出所有可能的不良事件信息，而是最近更新日期：2012年7月6日E3Q&As(R1)8作为12.2.2节汇总表的提纲，并说明在14.3.1节中应当如何正确展示相关信息。而14.3.1节的范例也并不是为了阐明所有可能的不良事件，而是通过人体系统、严重性和药物相关性评估，来列举某个治疗组发生不良事件的个体。列表还应包含每例事件的研究者原始逐字术语，以说明人口统计学或疾病特异性信息、剂量、治疗持续时间或疗程（肿瘤化疗）。因为将上述所有信息列在一个表中并不现实际，所以可以按照剂量或者其他试验相关的亚组等分类单独列表呈现该类分析。然而，当通过亚组显示不良事件数据时，也必须提供总体不良事件的列表。例如，对于治疗慢性肾病的药物，可将不良事件按照患者是否接受透析分别逐一列举，但同时也必须提供包括所有个体的不良事件表格。应在试验报告的14.3.1和16.2.7章节中以列表形式提供更为全面的包含每例不良事件的受试者编号和研究者原始逐字术语的不良事件信息。可以电子文档的方式对每例不良事件进行充分的特征说明（即列表中有许多的项目）。72012年6月ICHE3指导原则章节10.2需要统计重要的方案偏离。然而，E3附录IVa的受试者分配流程图建议提供由“方案违背”引起的退出试验的受试者数量。此前ICH从未定义过“方案偏离”和“方案违背”。方案偏离、重要方案偏离以及方案违背之间的区别是什么？能否澄清这些术语？此外，指导原则是否允许申办方在一定程度上灵活定义试验的重要方案偏离？方案偏离是指：在试验方案定义的试验设计或流程上的变化，分歧或者背离。重要方案偏离是指：一部分可能严重影响试验数据完整性、准确度和/或可靠性的，或者显著影响受试者权利、安全或健康的方案偏离。例如，违反确保受试者特异性的关键纳入标准而进行的受试者招募，或未能采集解释主要终点所必需的数据，均可视为重要方案偏离，因为它们可能会影响试验的科学价值。方案违背和重要方案偏离有时可相互替代，以表示与试验方案的明显背离。“违背”这一词在法规监管情境下可能具有其它含义。但是，在ICHE3指导原则的附录IVa受试者分布图中，“方案违背”一词指的最近更新日期：2012年7月6日E3Q&As(R1)9是由研究者或受试者所造成的最终引起受试者退出的试验要求方面的变化、分歧或背离。（试验分析是否应当包含该类受试者则是另一个问题）。为了避免术语上的混淆，鼓励申办方在附录IVa的受试者分布图中用“方案偏离”替换“方案违背”，请参照以下示例流程