IgE与哮喘的发病机制

IgE—哮喘疾病的重要机制和治疗靶点目录1IgE是哮喘疾病的重要机制2抗IgE治疗的临床应用IgE在哮喘发病机制中的作用IgE与哮喘表型IgE与哮喘气道重塑50年来IgE相关的里程碑事件1966–7IgE被发现11968IWHO正式宣布IgE的发现11967放射变应原吸附试验的开发21970血浆分离纯化为研究提供了一种人IgE试剂31970s认识到IgE在组胺释放中的作用41989确定了高亲和力IgE受体(FcεRI)的结构42002绘制了IgE的结构52003奥马珠单抗在美国获批用于中重度过敏性哮喘62014奥马珠单抗在欧洲和美国获批用于慢性自发性荨麻疹*91970在嗜碱性粒细胞上发现人IgE受体(FcεRI)41976肥大细胞的体外培养鉴定4*不能使用H1抗组胺药物治疗2005奥马珠单抗在欧洲获批用于重度持续性过敏性哮喘72016奥马珠单抗在美国获批用于≥6岁未控制的过敏性哮喘101.JohanssonSG.CurrAllergyAsthmaRep2011;11:173–7;2.WideL,etal.Lancet1967;2:1105–7;3.IshizakaK,IshizakaT.JAllergyClinImmunol2016;137:164650;4.SaitoH,etal.AllergolInt2013;62:3–12;5.WanT,etal.NatImmunol2002;3:681–6;6.XolairUSPrescribingInformation2016;7.XolairEuropeanSPC2016;8.奥马珠单抗在欧洲获批用于≥6岁重度持续性哮喘81966年，首次发现IgE•1966年，美籍日本人Ishizaka夫妇在豚草过敏患者血清中首次分离出免疫球蛋白E(IgE)免疫球蛋白E(IgE)Ishizaka夫妇IshizakaK,etal..JImmunol1966;97(1):75-85.IgE的分子结构IgE与高亲和力受体(FcԐRI)结合，介导炎症反应•IgE为四肽链单体免疫球蛋白，由两条重链(H)，与两条轻链(L)经链间二硫键连接而成，VH与VL为结合抗原部位，IgE重链为Ԑ链，其恒定区(C)有四个结构域，即CԐ1-CԐ4N-糖基化位点重链(H)轻链(L)二硫键相连IgE在哮喘发病机制中的作用HannahJ.etal.NatRevImmunol2008;8(3):205-217HolgateST,etal.QJMed1998;91:171–184.IgE与受体结合•IgE主要通过结合FcԐRI引起炎症反应IgE的Fc受体包括高亲和力的FCԐRI，和低亲和力的FCԐRII/CD23IgE与FCԐRI的α链结合，β链及γ链参与信号转导FCԐRI主要存在于肥大细胞，嗜碱性粒细胞表面IgE高亲和力受体(FcԐRI)表达于多种细胞抗原递呈细胞巨噬细胞血小板上皮细胞淋巴细胞嗜酸性粒细胞IgE平滑肌细胞肥大细胞/嗜碱性粒细胞肥大细胞/嗜碱性粒细胞HannahJ.etal.NatRevImmunol2008;8(3):205-217IgE在哮喘发病机制中的作用•*对数刻度IgE水平是哮喘发病的危险因素血IgE(IU/mL)*哮喘(比值比)*n=2,6570.3213.210321003201,0003,2001.02.55.0102040•本研究在美国普通人群中(n=2657)调查了自发报告的哮喘的发病率与血IgE水平的相关性BurrowsB,etal.NEnglJMed.1989Feb2;320(5):271-7.IgE水平与哮喘严重程度显著相关持续哮喘严重程度325446501556623平均总血清IgE(IU/mL)7006005004003002001000未发作(n=65)间歇(n=70)轻度(n=142)中度(n=65)重度(n=53)CarrollWD,etal.ArchDisChild.2006May;91(5):405-9.•选取400例7-18岁哮喘儿童，作为一项哮喘遗传学的多中心研究的一部分。收集所有受试者的详细表型数据。采用允许在个体及家庭水平变化的多层次模型探寻哮喘严重程度与特应性指标之间的相关性。旨在确定哮喘儿童的哮喘严重程度增加是否与特应性有关IgE水平与哮喘未控制相关，还可导致急性发作增加TanakaA,etal.RespirRes2014;15(1):144.58.041.532.024.410.034.10%20%40%60%80%100%总IgE不变总IgE增加控制部分控制未控制患者比例(%)P*=0.014*:p值表示各组之间均有显著差异IgE水平增加，哮喘未控制比例更高•一项于2011年-2012年在日本进行的回顾性研究：纳入154例年龄为21~82岁的成年哮喘患者，评估哮喘控制、肺功能水平与IgE水平的相关性；线性分析目前log总IgE水平与患者10年前log总IgE水平；IgE水平增加或减少定义为变化值超过0.15log10kU/L.总IgE水平增加的患者，既往急性发作比例更高既往1年中哮喘急性发作比例(%)14.036.6010203040总IgE不变总IgE增加P=0.042•过敏原是过敏性炎症的主要触发因素，包括病毒、污染物等在内的环境因素也可通过活化上皮和对过敏原进行修饰来触发炎症反应•在炎症反应中，通过活化上皮可募集免疫细胞如DCs、T细胞和B细胞，增强IgE合成的信号。在CD40配基化时，血或扁桃体B细胞被IL-4或IL-13活化，发生类别转换重组生成IgE；在2种转录因子(BLIMP-1和X-盒结合蛋白1)的影响下，B细胞也可分化成分泌型浆细胞，分泌IgE多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.DC：树突状细胞；Th2：2型T辅助细胞；ILC2：2型先天性淋巴样细胞；BLIMP-1：B细胞成熟蛋白1过敏原驱动的Th2炎症遗传因素辅助因子病毒污染物金黄色葡萄球菌上皮免疫细胞DCs、Th2、ILC2增强IgE合成的信号IL-4/IL-13CD40配基化BLIMP-1X-盒结合蛋白1B细胞IgE+B细胞产IgE浆细胞多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答哮喘中，触发IgE应答的环境因素过敏原病毒污染物FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.过敏原与哮喘中IgE的产生相关早期已发现过敏性致敏(特应性)与哮喘的联系1。特应性是过敏原暴露后产生的IgE抗体引起的过敏反应2过敏原是环境抗体，可诱导特异性IgE生成1在过敏原暴露的情况下，一个敏感个体是否表现出临床症状依赖于多种因素，如在给定时间内的过敏原类型、过敏原数量、路径以及个体的气道反应性1常见的长期过敏原主要包括2:•尘螨•宠物皮屑•蟑螂1.FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.2.UrbanoFL,etal.JManagCarePharm2008;14(1):41-49过敏原与哮喘IgE应答过敏原与哮喘IgE应答HDM所引起的致敏影响近30%全球人群，是哮喘的主要风险因素1.ArbesSJJr,etal.JAllergyClinImmunol.2005Aug;116(2):377-83.2.PeatJK,etal.AmJRespirCritCareMed.1996Jan;153(1):141-6.•纳入美国NHANESⅢ(第三次国家健康和营养调查)中所有的6-19岁受试者以及随机半数20-59岁受试者，共10863例进行10种过敏原及2种对照物的皮肤点刺试验127.5%n=108636-59岁美国人群中，屋尘螨(HDM)皮肤点刺试验阳性的患者比例•从澳大利亚6个大型儿童随机样本中入选5484例儿童，检测儿童床的屋尘螨过敏原Derp1水平，旨在确认暴露于Derp1以及其水平与哮喘严重程度的相关性2•屋尘螨致敏儿童发生哮喘的风险与屋尘螨过敏原Derp1的水平有关校正后，患有哮喘的比值比平均Derp1水平(μg/gm)r2=0.82，P=0.013哮喘定义为存在近期喘息和气道高反应性FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.过敏原的IgE应答与多方面因素相关010203特应性致敏通常与多个过敏原(所谓的多原过敏)相关，每种过敏原可能在特定患者身上出现的临床反应不同非过敏性因素(如病毒感染、基因构成、触发/加重因素如药物，肥胖或胃食管反流)可能影响气道反应性和症状最为重要一点，过敏原可引起持续炎症，且IgE应答可能是该疾病独立于过敏原暴露而持续存在的原因过敏原与哮喘IgE应答多种环境因素可触发哮喘中的IgE应答哮喘中，触发IgE应答的环境因素过敏原病毒污染物FroidureA,etal.EurRespirJ.2016Jan;47(1):304-19.OR=1.0OR=2.6OR=9.8OR=10.0024681012无病毒感染仅RSV仅RVRV+RSV出生前3年病毒与哮喘IgE应答哮喘发生风险与病毒感染相关JacksonDJ,etal.AmJRespirCritCareMed.2008Oct1;178(7):667-72.•一项研究，纳入259例儿童，从出生到6岁进行前瞻性随访，采用鼻腔灌洗、培养以及多重逆转录-聚合酶链反应评估病毒特异性喘息性呼吸系统疾病的病因及时间，分析病毒特异性喘息疾病与早期哮喘发生的相关性喘息性疾病RV：鼻病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；OR：比值比*与无病毒感染相比，P＜0.05；+与RSV相比，P＜0.056岁时的哮喘风险(%)6040200**+*+哮喘患者pDC与IgE结合增加，IFNα分泌减少•病毒感染后，浆细胞样DCs分泌IFN-α，激活气道固有免疫应答•健康个体气道的pDCs可分泌大量IFN-α对病毒进行应答•而哮喘患者气道存在Th2炎症，使得pDCs表面的高亲和力IgE受体FcεRI表达增加，从而可减弱IFN-α对气道病毒感染的应答DunicanEM,etal.AnnAmThoracSoc.2015Nov;12Suppl2:S144-9.病毒与哮喘IgE应答健康个体气道•无Th2炎症，且循环IgE水平低哮喘患者气道•存在Th2炎症，IgE与pDC结合增加鼻病毒1型干扰素干扰素更少呼吸道易受病毒感染保护呼吸道免于病毒感染pDCIgE增加病毒诱发的哮喘急性发作的机制：IgE应答对pDC抗病毒功能抑制作用LynchJP,etal.EurRespirJ.2014Jan;43(1):264-75.病毒与哮喘IgE应答过敏原感染病毒的细胞细胞膜细胞核内质体核糖核酸和脱氧核糖核酸细胞质基质免疫受体酪氨酸活化基序域NF-κB及IRF7通路病毒与哮喘IgE应答在暴露于呼吸道病毒情况下，过敏性哮喘患者的INF-α水平较对照组更低GillMAetal.JImmunology2010;184:5999-6006.•一项研究，共纳入56例受试者，其中26例过敏性哮喘患者，30例为对照个体。旨在对比过敏性哮喘患者与非哮喘对照个体pDC的流感病毒诱导