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第五章疾病对临床用药的影响学习要求掌握：①疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄影响②疾病引起受体数目和受体敏感性的变化；③肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。熟悉：肝脏疾病时应控制使用的药物。了解：疾病引起受体后效应机制的变化。影响药物效应的因素药物方面：剂量、剂型、给药途径、给药时间、次数和疗程、药物相互作用机体方面：生理因素（年龄、性别等）、遗传因素、心理因素、病理因素、机体对药物反应性等。疾病→病理生理变化→药动学、药效学变化→疗效、不良反应改变。临床上常需要调整给药剂量\间隔\途径，以避免严重毒性并达到预期的疗效。第一节疾病对药动学的影响一、疾病对药物吸收的影响二、疾病对药物分布的影响三、疾病对药物代谢的影响四、疾病对药物排泄的影响一、疾病对药物吸收的影响1、改变胃排空时间→药物吸收速度↓\↑胃排空减慢：创伤\手术后、抑郁症、帕金森病等胃排空增快：消化性溃疡、甲亢、小肠憩室、焦虑症等2、改变小肠对药物的吸收功能肠蠕动增快\减慢(如肠炎\便秘)→药物吸收量↓\↑3、改变胃肠道分泌功能胆汁缺乏→脂溶性药物吸收量↓胃酸缺乏→弱酸性药吸收量↑,弱碱性药吸收量↑一、疾病对药物吸收的影响4、慢性肝功不全、肾功衰竭等疾病低蛋白血症→血中游离药物浓度↑5、全心衰竭心力衰竭→胃肠血流量↓6、营养不良、恶性贫血患者7、注射部位的血流量二、疾病对药物分布的影响（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率慢性肝肾疾病、营养不良等→血浆蛋白含量↓→药物血浆蛋白结合率↓→血中游离药物浓度↑→分布容积增大。（二）疾病改变体液pH值炎症、缺血缺氧→血浆pH值改变→药物血浆蛋白的结合率及药物解离改变。三、疾病对药物代谢的影响1、肝脏2、肾脏3、呼吸系统三、疾病对药物代谢的影响1、肝脏疾病的影响一般来说,药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比。肝脏疾病时，肝药酶数量与活性、肝血流量、肝细胞总数与功能、门脉血流分布等发生改变，导致：①多数药物生物转化↓,t1/2↑→药效↑/毒性↑②有些药物在肝脏活化↓→疗效↓，如泼尼松③有些药物肝脏首过消除↓、生物利用度↑，如利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化普萘洛尔血浆浓度（g/L）肝硬化正常h2、肾脏疾病(肾功不全)的影响1、肾脏活性改变→多种药物代谢受影响：氧化反应↑→苯妥英代谢↑、血浓↓还原、水解、乙酰化反应↓→氢化可的松还原、D3羟化、胰岛素水解、异烟肼与SN乙酰化↓2、肾功不全还可影响药物在肝脏的转化(如抑制乙氯维诺在肝脏代谢、阿托品和头孢哌酮肝代谢代偿性↑)。三、疾病对药物生物转化的影响三、疾病对药物生物转化的影响3、呼吸系统疾病各种呼吸系统疾病→泼尼松龙的肝代谢加快；慢性哮喘→甲苯磺丁脲的代谢加快；急性肺水肿伴严重呼吸功能不全→肝血流量↓→多种药物代谢减慢。心力衰竭→肝、肾血流量↓→药物消除减慢甲亢\甲减→药物代谢加速\减慢四、疾病对药物排泄的影响（一）肾脏疾病的影响1、肾小球滤过率改变●急性肾炎\严重肾缺血→肾小球滤过率↓→药物排泄↓→血浓↑→药效↑●肾病综合征→低蛋白血症→药物游离浓度↑→经肾小球滤过↑肾小球滤过膜损伤→游离型和结合型药物均可滤出（一）肾脏疾病对药物排泄的影响2、肾小管分泌功能改变●肾功不全→肾小管分泌功能↓→弱酸\弱碱性药物经肾小管排泌↓→血浓↑→药效\毒性↑●肾病酸中毒→内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。注意：有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。（一）肾脏疾病对药物排泄的影响3、肾小管重吸收功能改变●肾小管性酸中毒：尿液pH↓→弱碱性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑●低钾碱血症：尿液pH↑→弱酸性药物解离↑→重吸收↓→排泄↑4、肾血流量减少四、疾病对药物排泄的影响5、肝脏疾病的影响●肝功减退→肝细胞对药物的贮存、分泌能力↓→药物经胆汁排泄↓，如地高辛、红霉素、利福平等。胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。第二节疾病对药效学的影响一、疾病引起受体数目变化二、疾病引起机体敏感性变化三、疾病引起受体后效应机制变化一、疾病引起受体数目变化（一）高血压病●长期内源性儿茶酚胺↑→β受体下调→对β-受体阻断剂敏感性↑●血浆肾素水平↑→AT1受体下调→对AT1受体拮抗剂敏感性↑注意：在应用受体拮抗药时，必须考虑内源性配体的浓度对受体的影响，适当调整用药剂量。一、疾病引起受体数目变化（二）支气管哮喘1、哮喘病人支气管平滑肌上β-R数目及功能↓，而α-R功能↑。因此β-R激动剂与α-R受体拮抗剂合用疗效良好。2、支气管哮喘患者久用β-R激动剂→β-R下调→耐受性。注意：支气管哮喘病人不宜长期大剂量应用β-R激动剂。二、疾病引起机体敏感性变化（一）肝脏疾病对中枢抑制药敏感性↑。肝性脑病的患者，应用氯丙嗪和地西泮时会产生木僵和脑电波减慢，故亦选用奥沙西泮和劳拉西泮二、疾病引起机体敏感性变化（二）肾脏疾病（肾功衰竭）1、血容量↓→机体对抗高血压药敏感性↑。2、血脑屏障通透性↑→机体对中枢抑制药敏感性↑;3、凝血机制改变→机体对抗凝血药敏感性↑；如阿司匹林二、疾病引起机体敏感性变化（三）心脏疾病1、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如地高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药2、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别敏感，用药必须谨慎！3、窦房结功能低下时，对地高辛、β阻滞剂、维拉帕米、地尔硫唑等敏感性↑，应禁用！三、疾病引起受体后效应机制的变化●受体后效应：是指药物作用于受体后，经一连串的信号转导和放大最终引起效应器功能变化。●强心苷作用机制:与心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）结合并抑制其活性，通过受体后效应机制引起心肌收缩力增加等效应。●病理因素可损害强心苷受体后效应机制。不同病因所致的心衰，其受体后效应机制受损程度不同，因而应用强心苷的疗效也不同：第三节疾病状态下的临床用药原则一、肝脏疾病时用药注意1、禁用或慎用：诱发/加重肝昏迷的药物、损害肝脏的药物（表8-2）、经肝代谢活化后方能起效的药物；2、慎用：经肝代谢且不良反应多的药物（减少剂量或延长给药间隔，从小剂量开始，谨慎地逐渐加量）;3、禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物二、肾脏疾病时用药注意1、尽可能选用肾毒性较低或无肾毒性的药物2、选用：在低浓度即可生效或毒副反应易辨认的药物。3、评估患者的肾功能，调整给药方案：减少剂量，延长给药间隔。肾功能减退时给药方案的调整-补充●肾功能↓时，主要调整给药间隔时间或维持量，一般不调整负荷量。调整方案公式：Xr=X0·Kr/K，τr=τ·Kr/KX0、τ、K分别为正常人的剂量、给药间隔和消除速率常数（K可由文献查到）Xr、τr、Kr，分别为肾功减退病人的剂量、给药间隔和消除速率常数，Kr可由病人测得或通过测定病人肌酐清除率并按公式推算：Kr=K’+α·CLcrα为比例常数,CLcr为内源性肌酐清除率,K’为肾外清除速率常数,α和K’均可由表查到(肾功减退患者剂量调整表)。思考题1、疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄的影响。2、疾病对受体数目和受体敏感性的影响。3、肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。4、长期应用β阻断剂能否突然停药?为什么？5、肝脏疾病和肾脏疾病时应如何调整给药方案？