第五讲：队列研究..

(cohortstudy)队列研究第四章李波流行病与卫生统计学教研室基本原理队列原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。队列(cohort)暴露exposure研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量基本概念基本原理暴露exposure研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量危险因素riskfactor是泛指那些能够使人群疾病发生频率升高的因素，也就是流行病学中广义的“病因”。基本概念基本原理暴露exposure研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量危险因素riskfactor是泛指那些能够使人群疾病发生频率升高的因素，也就是流行病学中广义的“病因”。保护因素protectivefactor是泛指那些能够使人群疾病发生频率下降的因素。基本概念基本原理根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组，或是暴露程度不同的若干组随访一定时间，比较两组或多组之间所研究结局(outcome，发病或死亡等)发生率的差异，从而判断研究暴露因素与研究结局之间的关系基本原理队列未患某研究疾病调查人群YesNoYesNo暴露组非暴露组时间顺序是否暴露某一因素结局（疾病）队列研究的结构模式图随访随访观察法设立对照,是分析流行病学由因及果,时间顺序合理，可解决因果关系可以观察一种因素与多种疾病的关系研究特点用途检验病因假设评价预防效果研究疾病自然史前瞻性队列研究历史性队列研究双向性队列研究研究类型研究类型时间顺序过去现在将来历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料前瞻性队列研究ProspectiveCohortStudy研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现优点时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点所需样本量大，花费大，时间长影响可行性应用条件明确地检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力历史性队列研究Historical(Retrospective)CohortStudy根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现优点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料双向性队列研究Mixed(Ambispective)CohortStudy研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访结局可能已出现一确定研究因素二确定研究结局三选择研究对象四确定队列大小五资料收集与随访六资料整理与分析七质量控制（常见偏倚）队列研究的设计与实施在大量病例对照研究基础上+文献资料+个人经验一般是选择一种或一组相关因素与多种疾病的关系主要的暴露因素以外的可影响结局的因素也应事先考虑，特别是混杂因素确定研究因素队列研究的设计与实施结局（outcome）,是观察人群中出现的预期的结果事件。确定研究结局发病或死亡某些血清指标分子标志的变化定性或定量队列研究的设计与实施选择研究对象队列研究的设计与实施具有代表性的人群未患所研究疾病分为暴露人群和非暴露人群暴露组特殊暴露人群:一般是指超额暴露于可疑病因或生活习惯或职业可能与所研究疾病有关的人,即高危人群.如:吸烟人群,井下工人,冶炼工人等.一般人群:指一个地区的全部人口或其样本.便于随访的人群:如组织人群(机关单位,企事团体等)选择研究对象队列研究的设计与实施选择原则：对照人群除暴露因素的影响外,其他各种因素的影响或人群的特征(如年龄,性别,职业,民族等)都应尽可能与暴露组相似.非暴露组选择研究对象队列研究的设计与实施内对照外对照总人口对照多重对照有关参数一般人群中所研究疾病的发病率（P0）暴露人群的发病水平P1(D=P1-P0),D值越大,N越小相对危险度（riskratio,RR）α值把握度1-β01pRRp确定队列大小队列研究的设计与实施确定队列大小队列研究的设计与实施)/2p(pp01p1=q00p1=q11p1=q01pRRp已知p0=0.007，RR=2.5，α=0.05，β=0.1，计算样本量（要求两组样本量相等)根据上述条件Zα=1.96，Zβ=1.282，q0=0.993p1=p0×RR=0.0175，q1=0.9825代入公式得N=2310考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人确定队列大小队列研究的设计与实施资料的收集与随访队列研究的设计与实施基线资料暴露的资料个体的其他信息随访随访对象、内容和方法随访间隔、随访者观察终点、终止时间资料收集查阅纪录调查询问健康或疾病检查环境监测等队列研究资料的分析病例非病例合计暴露组aba+b非暴露组cdc+d合计a+cb+da+b+c+d暴露组发病率=a/(a+b)对照组发病率=c/(c+d)如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系累积发病率(cumulativeincidencerateCI)CI=D/ND:某固定人群在一定时间内某病新发病例数N:观察时期开始时的总人数应用:人群比较固定,且能稳定地维持在一个较长的观察期.队列研究资料的分析率的计算发病密度(incidencedensityID)也叫人时发病率ID=D/PTPT:(persontime)人年:一个人观察一年算为一人年应用:人口不固定,变动较大的人群.队列研究资料的分析率的计算队列研究资料的分析人年的计算人年:一个人观察一年算为一人年大样本:年初人数+年末人数/2(近似法)小样本:以个人为单位计算(精确法)队列研究资料的分析率的显著性检验队列研究资料归纳整理表病例非病例合计发病率暴露组aba+b=n1a/n1非暴露组cdc+d=n0c/n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t队列研究资料的整理组别发病人数未发病人数合计暴露组非暴露组acbda+bc+d合计a+cb+da+b+c+d=N))()()(()(22dbcadcbaNbcadx队列研究资料的分析率的显著性检验队列研究资料的分析联系强度的计算1相对危险度RR（riskratio）010ncnaIIRRe意义:暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大Ie：暴露组率Io：非暴露组率队列研究资料的分析联系强度的计算1相对危险度RR（riskratio）RR与关联强度RR关联强度0.9~1.01.0~1.1无0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9强＜0.110~很强队列研究资料的分析联系强度的计算2特异危险度AR（attributableratio）意义:疾病危险完全特异地归因于暴露因素的程度暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大010ncnaIIARe1000RRIIIRRAR意义:RR吸烟对肺癌的病因学意义较大AR戒烟对心血管疾病的预防作用较大，即公共卫生意义较大RR与AR的区别疾病吸烟者非吸烟者RRAR肺癌48.334.4910.843.84心血管疾病294.67169.541.7125.13（1/10万人年）队列研究资料的分析联系强度的计算3人群归因危险度意义:总体人群中因暴露于某因素所致的发病率或死亡率全人群与非暴露组比较，由于暴露因素所增加的疾病发生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大(populationattributableriskPAR)PAR=It－I0It：总人群率Io：非暴露组率4人群归因危险度百分比PAR%意义:总体人群中因暴露于某因素所致的发病率或死亡率占总体人群中该病总发病率或死亡率的百分比%100%0ttIIIPAR%100111%RRPRRPPAReePe：总人群的暴露比例（人群病因分值）队列研究资料的分析联系强度的计算实例:在1963年Mcbride报告反应停与肢体缺陷关系的队列研究中结果如下：1服反应停者胎儿肢体缺陷发病率为42%(Ie)2未服反应停者胎儿肢体缺陷发病率为0.24%(Iu)3人群中胎儿肢体缺陷发病率为0.28%(It)试计算各危险度测量的数值？RR、AR、PAR%RR=AR=PAR%=队列研究资料的分析标化死亡比(standardizedmortalityratioSMR)期发病（死亡）数标准人口（全人口）预死亡）数研究人群中观察发病（SMR有些人群特殊暴露人数较少，不便计算出发病率无法获得发病率或死亡率资料适用条件：队列研究资料的分析标化死亡比(standardizedmortalityratioSMR)意义：SMR=1实际死亡数等于标准人群预期死亡数SMR1实际死亡数大于标准人群预期死亡数SMR1实际死亡数少于标准人群预期死亡数研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人群的多少倍选择偏倚失访偏倚信息偏倚混杂偏倚队列研究常见偏倚二硫化碳（CS2）神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、多发性神经炎、动脉粥样硬样等短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授所做的5年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的因果关系一确定研究因素研究因素长期低剂量的CS2暴露定义有CS2暴露，在不至引起急性中毒的间工作至少5年以上二确定研究结局结局指标心肌梗死血压变化心电图的改变心绞痛发作三确定研究现场和人群暴露组1942~1967年间某粘纤厂25至64岁，至少有5年CS2暴露史的所有工人(343名,全为男性)对照组年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工人四资料收集查阅档案记录用药情况、既往车间CS2的浓度等询问姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况实验室检查血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度的动态变化五质量控制采用国际通用的标准和规定事先校准各种仪器和设备重复测量和分析某些指标六资料分析CS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性（表1）CS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同（表2）发病数5年累积发病率（%）RRRR95%CI暴露组（343人）致死性144.084.691.34~16.47非致死性113.212.740.86~8.69合计257.293.571.52~8.37对照组（343人）致死性30.87非致死性41.17合计72.04表1暴露组和对照组的心机梗死发生率及相对危险度表2CS2与不同临床类型冠心病的RR与AR比较临床类型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心绞痛1.8911.6心